Table of Contents
Värmechockproteiner avslöjade: Lär dig mer om dessa molekylära chaperoners viktiga roll för cellhälsan, stressresponsen och deras potentiella betydelse för olika sjukdomstillstånd.
Vad är värmechockproteiner?
Värmechockproteiner (HSP) är en grupp proteiner som finns i nästan alla levande organismer, från bakterier till människor. Detta faktum tyder på att dessa proteiner har utvecklats tidigt och har viktiga roller i de flesta varelser.
De produceras som svar på att celler utsätts för stressande förhållanden. Dessa påfrestande förhållanden har främst ansetts vara värmechock.
Vi vet dock att värmechockproteiner även bildas vid exponering för kyla och UV-ljus samt vid sårläkning och vävnadsomvandling.
Värmechockproteiner delas in efter molekylvikt, struktur och funktion i fem huvudfamiljer; HSP100, 90, 70, 60 och små värmechockproteiner (sHsp). Varje siffra hänvisar till proteinets respektive vikt i kilodalton.
Det lilla proteinet ubiquitin har en liten storlek på åtta kilodalton och har egenskaper som värmechockprotein, vilket markerar proteiner för nedbrytning.
En sHsp har en alfa-kristallin-domän på cirka 80 aminosyror. sHsp har visat sig fungera som chaperoner med låg molekylvikt, hjälper till att reglera cytoskelettets sammansättning och är associerade med myofibriller.
De vanligaste stressproteinerna kan öka till höga nivåer i celler med värmechockprotein, men de kan också finnas i låga till måttliga nivåer i celler som inte har utsatts för stress, vilket visar att de spelar en roll i normala celler.
Hos de flesta däggdjur finns det gott om Hsp90 och Hsp60 vid normala temperaturer, men värmechockprotein 70 (Hsp70) är knappt detekterbart men induceras ytterligare av stress.
I Escherichia coli, till exempel, utgör Hsp6p och Hsp70 1,5% av det totala cellproteinet vid normala temperaturer, men ökar med 30% efter värmechock. Denna typ av HSP har visat sig öka uttrycket av intracellulära celladhesionsmolekyler och vaskulära celladhesionsmolekyler.
Vissa värmechockproteiner fungerar som chaperoner genom att stabilisera nya proteiner när de skapas genom att se till att de veckas korrekt eller veckar om proteiner som skadats av värmestress. Denna process är transkriptionellt reglerad, där ett segment av DNA kopieras till RNA.
Värmechockproteiner är uppreglerade, en process där cellen dramatiskt ökar mängden av en cellulär komponent, som RNA eller protein, efter att ha utsatts för ett yttre stimuli.
Denna uppreglering är avgörande för värmechockreaktionen och induceras av de transkriptionsfaktorer som kallas värmechockfaktorer (HSF).
Upptäckt
Värmechockproteiner upptäcktes av en slump 1962 av den italienske genetikern Ferruccio Ritossa.
De kallades värmechockproteiner på grund av deras ökade syntes efter värmechock hos de bananflugor som Ritossa studerade.
Han noterade att värme och den metaboliska frikopplaren 2,4-dinitrofenol orsakade ett särskilt mönster av "puffning" i kromosomerna hos bananflugor som drabbats av värmechock.
Denna puffning uttryckte värmechockproteiner, även kallade stressproteiner. År 1974 upptäckte Alfred Tissieres, Herschel Mitchell och Ursula Tracy att värmechock uppmuntrar produktionen av ett visst mindre antal proteiner och undertrycker produktionen av en större mängd proteiner.
Detta resultat ledde till ett stort antal studier av dessa biokemiska resultat om induceringen av värmechock och dess roll.
Värmechockproteinernas funktion
Värmechockproteiner har ett antal olika roller. Fem viktiga roller är viktiga att förstå - uppreglering vid stress, rollen som chaperon, hantering av proteiner, kardiovaskulär hälsa och immunitet.
Uppreglering vid stress
Produktionen av stora mängder värmechockproteiner, även kända som stressproteiner, utlöses av miljömässiga och metaboliska påfrestningar som t.ex:
- Infektion
- Inflammation
- Övning
- UV-ljus
- Svält
- Brist på syre eller vatten (hypoxi)
- Kvävebrist i växter
- Exponering för skadliga ämnen som etanol, arsenik, spårmetaller, etanol, nikotin
- Kirurgisk stress och virala agens
Denna uppreglering av värmechockproteiner vid miljöpåfrestningar är en del av stressreaktionen.
Under dessa miljörelaterade påfrestningar kan yttermembranproteinerna inte veckas och passa in korrekt i yttermembranet och ackumuleras därför i det periplasmatiska utrymmet där yttermembranproteinerna detekteras av ett innermembranproteas, som skickar signalen genom membranet till sigmaE-transkriptionsfaktorn.
Sigma-faktorer är underenheter till RNA-polymeras som har kritiska roller i transkriptionsinitieringen, vilket hjälper till med de inledande stegen i RNA-syntesen.
Vissa forskare har dock funnit att värmechockproteiner rekryteras när det finns en ökning av skadade eller onormala proteiner.
Vissa bakteriella värmechockproteiner genomgår denna uppregleringsprocess genom att rekrytera en mekanism som involverar RNA-termometrar. Dessa RNA-termometrar reglerar genuttrycket under värmechock- och köldchockreaktioner.
En viktig upptäckt gjordes av forskare som fann att när en "mild förbehandling med värmechock" tillämpades på bananflugor inducerade den uttryck av värmechockgener, vilket främst påverkade translationen av budbärar-RNA och inte transkriptionen av RNA.
Denna process förbättrade avsevärt deras överlevnad efter en värmechock vid högre temperatur.
Omvänt syntetiserades värmechockproteiner också i bananflugor när de utsattes för långvarig köldexponering snarare än värmechock.
Detta resultat är viktigt eftersom det visar att en förbehandling med en mild värmechock ger successiva fördelar när det gäller att förhindra skador och dödsfall vid en efterföljande värmechock och exponering för kyla.
Roll som molekylära chaperoner
Vissa värmechockproteiner fungerar också som intracellulära molekylära chaperoner för andra proteiner, och spelar en central roll i interaktionen mellan proteinveckning, säkerställer lämplig proteinkonformation och förhindrar proteinaggregation.
Värmechockproteiner fungerar som stabilisatorer vid uppveckling av felveckade proteiner och hjälper till att transportera proteiner över cellmembranen.
Eftersom denna roll som molekylärt chaperon är avgörande för att upprätthålla proteiner, har värmechockproteiner hittats i nästan alla organismer i låga nivåer.
Ledning
När värmechockproteiner inte utsätts för miljöstressorer fungerar de som "monitorer" genom att övervaka cellernas proteiner.
Övervakningsprocessen är en del av cellens reparationssystem, som kallas det cellulära stressvaret eller värmechocksvaret; den består av att transportera gamla proteiner till cellens proteasom och hjälpa nysyntetiserade proteiner att veckas korrekt.
Värmechockproteiner verkar vara mer benägna att bryta ned sig själva jämfört med andra proteiner på grund av deras proteolytiska verkan, som är nedbrytningen av proteiner till polypeptider eller aminosyror vid oxidativ stress, proteolytisk aggression eller inflammation.
Kardiovaskulär
Värmechockproteiner spelar en viktig roll för hjärt-kärlsystemet, där Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 och ɑB-kristallin alla spelar en viktig roll för hjärt-kärlsystemet.
Dessa roller omfattar bindning av endotelialt kväveoxidsyntas och guanylatcyklas, som är involverade i vaskulär relaxation, hantering av oxidativ stress och fysiologiska faktorer samt reglering av hjärtats morfogenes. HSP spelar också en roll i:
- Utvecklar fenotyp av glatt muskulatur (typ av muskulatur i andnings-, urin-, mag- och tarmsystemet samt fortplantningssystemet)
- Förebyggande av trombocytaggregation
- Hjärtats myocytfunktion
- Förebyggande av apoptos efter en ischemisk skada
- Skelettmuskulaturens funktion
- Insulinrespons i musklerna
Värmechockproteiner kan också vara potentiella terapeutiska mål för att stärka kärlförsvaret och fördröja eller undvika kliniska komplikationer som uppstår vid aterotrombos - en hjärt-kärlsjukdom.
Immunitet
Värmechockproteiner spelar en roll i immunförsvaret eftersom de binder till hela proteiner och peptider. Denna interaktion är dock sällsynt och det är främst Hsp70, Hsp90 och gp96 och deras peptidbindningsställen som har denna förmåga.
Dessutom stimulerar värmechockproteiner immunreceptorerna och deras roll i den korrekta veckningen av proteiner som är involverade i de proinflammatoriska signalvägarna.
Medicinsk betydelse
Värmechockfaktor 1 (HSF-1)
HSF-1 är en transkriptionsfaktor som spelar en roll för att upprätthålla och uppreglera Hsp70-uttrycket, vilket forskare har upptäckt är en mångfacetterad modifierare av carcinogenes. Carcinogenes är den process genom vilken normala celler omvandlas till cancerceller.
I en studie av HSF-1 knockout-möss där forskare applicerade en topisk mutagen (ett kemiskt ämne som permanent skadar genetiskt material) av DMBA, hade HSF-1-mössen en minskad frekvens av hudtumörer.
Dessutom har det visat sig att hämning av HSF-1 med en RNA-aptamer dämpar mitogen signalering och startar apoptos, programmet för celldöd av cancerceller.
Diabetes mellitus
Diabetes mellitus är en immunsjukdom med överskott av glukos (hyperglykemi), som vanligtvis orsakas av insulinbrist. Ny forskning tyder på ett samband mellan Hsp70, Hsp60 och diabetes mellitus.
Viss forskning visar att förhållandet mellan eHsp70 och iHsp70 kan påverka diabetes mellitus, vilket tyder på att eHsp70 och iHsp70 är biomarkörer för patienters glykemiska och inflammatoriska status.
I en studie tittade man dessutom på Hsp70 i blodserum hos patienter med diabetes jämfört med kontrollpatienter (ingen diabetes) och fann att patienter med diabetes hade betydligt högre nivåer av Hsp70 och till och med högre nivåer hos patienter som haft diabetes i mer än fem år än hos patienter som nyligen diagnostiserats.
Detta tyder på att nivåerna av Hsp70 i blodserum indikerar metaboliska rubbningar i samband med diabetes.
Cancer
Värmechockproteiner har potential att spela en avgörande roll när det gäller identifiering av cancer. Högt uttryck av extracellulära värmechockproteiner har visat sig indikera mycket aggressiva tumörceller.
Det korrelerar också med cellproliferation, cancerstadium och dåliga kliniska resultat, vilket indikerar den potentiella användningen av värmechockproteinuttryck i processen för en cancerdiagnos. Onkologer har till och med börjat använda värmechockproteiner för att diagnostisera cancer i munhålan.
Tekniker som dot immunoassay och ELISA har visat sig ha potential för cancerdiagnos. Forskare har fastställt att HSP-specifika fagantikroppar är användbara vid cancerdiagnostik i provrör (in vitro).
Värmechockproteiner har också visat sig samverka med canceranpassningar som läkemedelsresistens, tumörcellsproduktion och livslängd. Upp- och nedreglering av mikroRNA i samband med cancer kallas oncomirs.
Hsp90 är en av de mer lovande kandidaterna för diagnos, prognos och behandling av cancer, och Hsp70, Hsp60 och små HSP har visat sig ha potentiella fördelar vid behandling:
- Neurodegenerativ sjukdom
- Ischemi
- Celldöd
- Autoimmunitet
- Avstötning av transplantat
- Andra kritiska sjukdomar
Farmaceutiska tillämpningar
Vacciner mot cancer
Värmechockproteiner fungerar effektivt som immunologiska adjuvanser, som kan öka immunsvaret mot ett vaccin.
Vissa studier tyder dessutom på att värmechockproteiner kan vara inblandade i bindningen av proteinfragment från döda och maligna celler, t.ex. cancerceller, och föra dem till immunsystemet för att bekämpa dem.
Värmechockproteiner har också visat sig påverka de signalvägar som ingår i bildandet av cancerceller eller carcinogenes. I slutändan kan värmechockproteiner potentiellt öka effektiviteten hos vacciner mot cancer. Isolerade värmechockproteiner från tumörceller kan fungera som ett antitumörvaccin.
Eftersom tumörceller utsätts för ständig stress och måste hantera ett stort antal muterade onkogener eller cancerframkallande gener, skapar de en exceptionell mängd värmechockproteiner i tumörcellerna.
När dessa särskilda värmechockproteiner isoleras från tumören har de en peptidrepertoar som fungerar som en karta eller ett fingeravtryck av de tumörceller de kommer från.
Dessa värmechockproteiner har potential att återföras till patienten för att hjälpa till att bekämpa tumören med målet att tumören ska minska.
Terapeutiska läkemedel mot cancer
Värmechockproteiner uttrycks i hög grad intracellulärt i cancerceller. De är avgörande för cancercellernas överlevnad och främjar till och med mer invasiva celler eller metastasbildning av tumörer.
Därför har små molekylära hämmare av värmechockproteiner som Hsp90 potential att bli en behandling mot cancer. Forskare studerar dessa potentiella läkemedel. Kliniska prövningar har dock ännu inte genomförts.
Behandling av autoimmunitet
Värmechockproteiner kan fungera som skadeassocierade molekylära mönster, molekyler i celler som är en del av det medfödda immunförsvaret och som frigörs från celler som dör av trauma eller infektion. Därför kan värmechockproteiner extracellulärt uppmuntra vissa autoimmuna sjukdomar.
Det har dock visat sig att värmechockproteiner kan användas hos patienter med autoimmuna sjukdomar för att inducera immuntolerans och hjälpa till att behandla dessa sjukdomar.
Hsp90-hämmare har också potential att behandla autoimmuna sjukdomar genom sin roll i den korrekta veckningen av proinflammatoriska proteiner. Sjukdomar som reumatoid artrit och typ 1-diabetes kan behandlas med hjälp av autoimmunitetsbehandlingar.
Tillämpningar för hemmet
Exponering för värme
Avsiktlig exponering för värme, särskilt bastubad, kan spela en positiv roll för att upprätthålla en god hälsa och har fördelar som sträcker sig från kardiovaskulär hälsa till frisättning av tillväxthormoner.
Bastu 2-3 gånger per vecka, upp till 7 gånger per vecka från 5-20 minuter per session vid cirka 80-100 ℃ (176-212 ℉) kan gynna kardiovaskulär hälsa, förbättra humöret genom att frigöra dynorfiner och endorfiner och förbättra stressresponsen.
Värmeexponering är en form av hormesis, en mild, tolerabel stress för kroppen som resulterar i en positiv anpassning.
Bastubad kan minska kortisol- eller stressnivåerna och uppmuntra aktiveringen av DNA-reparation och livslängdsvägar, vilket ökar värmechockproteinerna.
Den termiska stress som uppstår i kroppen vid bastubad uppreglerar tunga chockproteiner intracellulärt, vilket förhindrar proteinaggregering, hjälper till att transportera reparationsproteiner och stärker immunförsvaret.
Värmestress har enorma fördelar för den allmänna hälsan för alla människor. Studier visar att värmestress i rätt tid kan ge fördelar som är mer typiska för motion för dem som inte kan motionera i den utsträckning som rekommenderas på grund av ålder, skada och/eller kronisk sjukdom.
Exponering för kyla
Avsiktlig exponering för kyla har också fördelar för värmechockproteiner. En studie om köldexponering visade att kalla temperaturer resulterade i vävnadsselektiv introduktion av värmechockproteiner i brun fettvävnad, vilket har betydande metaboliska fördelar.
Detta köldinducerade uttryck av värmechockproteiner har specifika fördelar genom att det sker en ökad bindning av deras transkriptionsfaktorer till DNA.
Att ta med sig
Värmechockproteiner (HSP) har visat sig vara en lovande väg i vår strävan att bättre förstå och bekämpa neurodegenerativa sjukdomar.
Dessa stressproteiner, som har till uppgift att återskapa denaturerade proteiner och upprätthålla cellens jämvikt, kan utgöra ett genombrott i utvecklingen av nya behandlingar.
När vi nystar upp den intrikata biologiska väven kan riktade åtgärder mot värmechockproteiner vara nyckeln till att hantera komplexiteten i neurodegenerativa sjukdomar, vilket ger hopp om förbättrade behandlingar och en ljusare framtid.
Referenser
Bakteriella Sigma-faktorer och Anti-Sigma-faktorer: Struktur, funktion och distribution - PMC.
Protokoll för avsiktlig värmeexponering för hälsa och prestation - Huberman Lab
Extracellulära värmechockproteiner och cancer: Nya perspektiv - PMC
Värmechockprotein - en översikt | ScienceDirect Topics
Värmechockproteiner: chaperoning av DNA-reparation | Oncogene.
Värmechockproteiner: ett terapeutiskt mål värt att överväga - PMC.
Värmechockproteiner: En genomgång av de molekylära chaperonerna - ScienceDirect
Ökade nivåer av HSP70 i serum har samband med hur länge man har haft diabetes - PMC
Stressproteiner (värmechockproteiner) | Cirkulationsforskning
Transkription (biologi) - Wikipedia
Friskrivningsklausul
Innehållet i denna artikel tillhandahålls endast i informationssyfte och är inte avsett att ersätta professionell medicinsk rådgivning, diagnos eller behandling. Det rekommenderas alltid att rådgöra med en kvalificerad vårdgivare innan du gör några hälsorelaterade förändringar eller om du har några frågor eller funderingar kring din hälsa. Anahana ansvarar inte för eventuella fel, utelämnanden eller konsekvenser som kan uppstå vid användning av den information som tillhandahålls.
By: Anahana
The Anahana team of researchers, writers, topic experts, and computer scientists come together worldwide to create educational and practical wellbeing articles, courses, and technology. Experienced professionals in mental and physical health, meditation, yoga, pilates, and many other fields collaborate to make complex topics easy to understand.