Hitzeschock-Proteine

Hitzeschockproteine enthüllt: Erfahren Sie mehr über die lebenswichtige Rolle dieser molekularen Chaperone für die Zellgesundheit, die Stressreaktion und ihre möglichen Auswirkungen auf verschiedene Krankheiten.

Was sind Hitzeschockproteine?

Hitzeschockproteine (HSP) sind eine Gruppe von Proteinen, die in fast allen lebenden Organismen vorkommen, von Bakterien bis zum Menschen. Diese Tatsache deutet darauf hin, dass sich diese Proteine schon früh entwickelt haben und in den meisten Lebewesen eine wichtige Rolle spielen.

Sie werden als Reaktion auf die Exposition von Zellen gegenüber Stressbedingungen gebildet. Unter diesen Stressbedingungen versteht man in erster Linie den Hitzeschock.

Wir wissen jedoch, dass Hitzeschockproteine auch bei Kälte und UV-Licht sowie bei der Wundheilung und beim Gewebeumbau gebildet werden.

Hitzeschockproteine werden nach Molekulargewicht, Struktur und Funktion in fünf große Familien unterteilt: HSP100, 90, 70, 60 und kleine Hitzeschockproteine (sHsp). Jede Zahl bezieht sich auf das jeweilige Gewicht des Proteins in Kilodalton.

Das kleine Protein Ubiquitin hat eine geringe Größe von acht Kilodalton und weist Eigenschaften eines Hitzeschockproteins auf, das Proteine für den Abbau markiert.

Ein sHsp hat eine Alpha-Crystallin-Domäne mit etwa 80 Aminosäuren. sHsp fungieren als Chaperone mit niedrigem Molekulargewicht, tragen zur Regulierung des Aufbaus des Zytoskeletts bei und sind mit Myofibrillen verbunden.

Die gebräuchlichsten Stressproteine können in Hitzeschockprotein-Zellen auf hohe Werte ansteigen, aber auch in Zellen, die keinem Stress ausgesetzt waren, können sie in geringen bis mäßigen Mengen vorhanden sein, was zeigt, dass sie in normalen Zellen eine Rolle spielen.

Bei den meisten Säugetieren sind Hsp90 und Hsp60 bei normalen Temperaturen reichlich vorhanden, während das Hitzeschockprotein 70 (Hsp70) kaum nachweisbar ist, aber durch Stress zusätzlich induziert wird.

In Escherichia coli beispielsweise machen Hsp6p und Hsp70 bei normalen Temperaturen 1,5 % des gesamten Zellproteins aus, nach einem Hitzeschock jedoch bis zu 30 %. Es hat sich gezeigt, dass diese Art von HSP die Expression von intrazellulären Zelladhäsionsmolekülen und vaskulären Zelladhäsionsmolekülen verstärkt.

Bestimmte Hitzeschockproteine fungieren als Chaperone, indem sie neue Proteine bei ihrer Entstehung stabilisieren, indem sie dafür sorgen, dass durch Hitzestress geschädigte Proteine korrekt gefaltet oder rückgefaltet werden. Dieser Prozess wird durch die Transkription reguliert, bei der ein DNA-Abschnitt in RNA kopiert wird.

Hitzeschockproteine werden hochreguliert, ein Prozess, bei dem die Zelle die Menge eines zellulären Bestandteils wie RNA oder Protein drastisch erhöht, nachdem sie einem äußeren Reiz ausgesetzt war.

Diese Hochregulierung ist entscheidend für die Hitzeschockreaktion und wird durch die Transkriptionsfaktoren, die so genannten Hitzeschockfaktoren (HSF), ausgelöst.

Entdeckung

Hitzeschockproteine wurden erstmals 1962 von dem italienischen Genetiker Ferruccio Ritossa durch Zufall entdeckt.

Sie wurden als Hitzeschockproteine bezeichnet, weil sie in den von Ritossa untersuchten Fruchtfliegen nach einem Hitzeschock vermehrt synthetisiert werden.

Er stellte fest, dass Hitze und der Stoffwechselentkoppler 2,4-Dinitrophenol bei Fruchtfliegen, die unter einem Hitzeschock litten, ein bestimmtes Muster von "Puffing" in den Chromosomen verursachten.

Durch dieses Aufblähen wurden Hitzeschockproteine, auch Stressproteine genannt, exprimiert. 1974 entdeckten Alfred Tissieres, Herschel Mitchell und Ursula Tracy, dass der Hitzeschock die Produktion einer bestimmten kleineren Anzahl von Proteinen fördert und die Produktion einer größeren Menge von Proteinen unterdrückt.

Diese Erkenntnis gab den Anstoß zu einer größeren Anzahl von Studien über diese biochemischen Erkenntnisse zur Induktion des Hitzeschocks und seiner Rolle.

Die Funktion von Hitzeschockproteinen

Hitzeschockproteine haben einige unterschiedliche Aufgaben. Fünf wichtige Funktionen sind wichtig zu verstehen: Hochregulierung bei Stress, Rolle als Chaperon, Verwaltung von Proteinen, kardiovaskuläre Gesundheit und Immunität.

Hochregulierung bei Stress

Die Produktion großer Mengen von Hitzeschockproteinen, die auch als Stressproteine bezeichnet werden, wird durch Umwelt- und Stoffwechselstress ausgelöst:

• Infektion
• Entzündung
• Übung
• UV-Licht
• Verhungern
• Mangel an Sauerstoff oder Wasser (Hypoxie)
• Stickstoffmangel bei Pflanzen
• Exposition gegenüber schädlichen Stoffen wie Ethanol, Arsen, Spurenmetallen, Ethanol, Nikotin
• Chirurgische Belastung und virale Erreger

Diese Hochregulierung von Hitzeschockproteinen bei Umweltbelastungen ist Teil der Stressreaktion.

Bei diesen Umweltbelastungen können sich die Proteine der äußeren Membran nicht richtig falten und in die äußere Membran einpassen und sammeln sich daher im periplasmatischen Raum an, wo die Proteine der äußeren Membran von einer Protease der inneren Membran erkannt werden, die das Signal durch die Membran an den Transkriptionsfaktor sigmaE weiterleitet.

Sigma-Faktoren sind Untereinheiten der RNA-Polymerase, die eine entscheidende Rolle bei der Transkriptionsinitiierung spielen und die ersten Schritte der RNA-Synthese unterstützen.

Einige Forscher stellen jedoch fest, dass Hitzeschockproteine rekrutiert werden, wenn es zu einer Zunahme von geschädigten oder abnormen Proteinen kommt.

Bestimmte bakterielle Hitzeschockproteine durchlaufen diesen Hochregulierungsprozess, indem sie einen Mechanismus rekrutieren, an dem RNA-Thermometer beteiligt sind. Diese RNA-Thermometer regulieren die Genexpression bei Hitzeschock- und Kälteschockreaktionen.

Eine wichtige Entdeckung wurde von Forschern gemacht, die feststellten, dass eine "milde Hitzeschock-Vorbehandlung" bei Fruchtfliegen die Expression von Hitzeschockgenen auslöste, wobei hauptsächlich die Translation der Boten-RNA und nicht die Transkription der RNA beeinflusst wurde.

Dieser Prozess verbesserte ihr Überleben nach einem Hitzeschock bei höheren Temperaturen erheblich.

Umgekehrt wurden Hitzeschockproteine in Fruchtfliegen auch dann synthetisiert, wenn sie einer längeren Kälteexposition und nicht einem Hitzeschock ausgesetzt waren.

Dieses Ergebnis ist insofern von Bedeutung, als es zeigt, dass die Vorbehandlung mit einem milden Hitzeschock die Schädigung und den Tod der Tiere verhindert, wenn sie anschließend einem Hitzeschock und Kälte ausgesetzt werden.

Rolle als molekulare Chaperone

Bestimmte Hitzeschockproteine fungieren auch als intrazelluläre molekulare Chaperone für andere Proteine, die eine zentrale Rolle bei den Wechselwirkungen zwischen den Proteinfaltungen spielen, die geeignete Proteinkonformation sicherstellen und die Proteinaggregation verhindern.

Hitzeschockproteine wirken als Stabilisatoren bei der Entfaltung fehlgefalteter Proteine und helfen beim Transport von Proteinen durch Zellmembranen.

Da diese Funktion als molekulares Chaperon für die Erhaltung von Proteinen von entscheidender Bedeutung ist, wurden Hitzeschockproteine in fast allen Organismen in geringen Mengen gefunden.

Verwaltung

Wenn Hitzeschockproteine keinen Umweltstressoren ausgesetzt sind, fungieren sie als "Monitore", indem sie die Proteine der Zellen überwachen.

Der Überwachungsprozess ist Teil des Reparatursystems der Zelle, der so genannten zellulären Stressreaktion oder Hitzeschockreaktion; er besteht darin, alte Proteine zum Proteasom der Zelle zu transportieren und neu synthetisierten Proteinen zu helfen, sich richtig zu falten.

Hitzeschockproteine scheinen aufgrund ihrer proteolytischen Wirkung, d. h. der Zerlegung von Proteinen in Polypeptide oder Aminosäuren bei oxidativem Stress, proteolytischer Aggression oder Entzündung, anfälliger für den Selbstabbau zu sein als andere Proteine.

Kardiovaskulär

Hitzeschockproteine spielen eine wichtige Rolle für das Herz-Kreislauf-System: Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 und ɑB-Kristallin spielen alle eine wichtige Rolle für das Herz-Kreislauf-System.

Sie binden unter anderem die endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase und die Guanylatzyklase, die an der Gefäßentspannung, der Bewältigung von oxidativem Stress und physiologischen Faktoren sowie der Regulierung der kardialen Morphogenese beteiligt sind. HSPs spielen auch eine Rolle bei:

• Entwicklung des Phänotyps der glatten Muskulatur (Muskeltyp der Atemwege, der Harnwege, des Magen-Darm-Trakts und des Fortpflanzungssystems)
• Verhinderung der Thrombozytenaggregation
• Funktion der Herzmuskelzellen
• Verhinderung der Apoptose nach einer ischämischen Verletzung
• Funktion der Skelettmuskeln
• Insulinreaktion der Muskeln

Hitzeschockproteine können auch potenzielle therapeutische Ziele sein, um die Abwehrkräfte der Gefäße zu stärken und klinische Komplikationen der Atherothrombose - einer Herz-Kreislauf-Erkrankung - zu verzögern oder zu vermeiden.

Immunität

Hitzeschockproteine spielen eine Rolle bei der Immunität, da sie an ganze Proteine und Peptide binden. Diese Interaktion ist jedoch selten, wobei hauptsächlich Hsp70, Hsp90 und gp96 und ihre Peptidbindungsstellen diese Fähigkeit besitzen.

Darüber hinaus stimulieren Hitzeschockproteine die Immunrezeptoren und ihre Rolle bei der korrekten Faltung von Proteinen, die an den proinflammatorischen Signalwegen beteiligt sind.

Medizinische Bedeutung

Hitzeschockfaktor 1 (HSF-1)

HSF-1 ist ein Transkriptionsfaktor, der eine Rolle bei der Aufrechterhaltung und Hochregulierung der Hsp70-Expression spielt, von der Forscher herausgefunden haben, dass sie die Karzinogenese auf vielfältige Weise beeinflusst. Karzinogenese ist der Prozess, bei dem normale Zellen in Krebszellen umgewandelt werden.

In einer Studie mit HSF-1-Knockout-Mäusen, bei der Forscher ein topisches Mutagen (ein chemischer Wirkstoff, der das genetische Material dauerhaft schädigt) von DMBA anwandten, hatten die HSF-1-Mäuse eine geringere Rate an Hauttumoren.

Außerdem wurde festgestellt, dass die Hemmung von HSF-1 durch ein RNA-Aptamer die mitogenen Signale abschwächt und die Apoptose, das Zelltodprogramm von Krebszellen, einleitet.

Diabetes mellitus

Diabetes mellitus ist eine Immunkrankheit mit Glukoseüberschuss (Hyperglykämie), die in der Regel durch Insulinmangel ausgelöst wird. Neue Forschungsergebnisse deuten auf einen Zusammenhang zwischen Hsp70, Hsp60 und Diabetes mellitus hin.

Einige Untersuchungen zeigen, dass das Verhältnis von eHsp70 und iHsp70 einen Einfluss auf Diabetes mellitus haben könnte, was darauf hindeutet, dass eHsp70 und iHsp70 Biomarker für den glykämischen und entzündlichen Status der Patienten sind.

Darüber hinaus wurde in einer Studie der Hsp70-Gehalt im Blutserum von Patienten mit Diabetes im Vergleich zu Kontrollpatienten (ohne Diabetes) untersucht, und es wurde festgestellt, dass Patienten mit Diabetes einen deutlich höheren Hsp70-Gehalt aufwiesen, und zwar bei Patienten, die seit mehr als fünf Jahren an Diabetes erkrankt waren, sogar noch mehr als bei neu diagnostizierten Patienten.

Dieser Befund deutet darauf hin, dass die Hsp70-Konzentration im Blutserum auf eine Stoffwechselstörung im Verlauf des Diabetes hinweist.

Krebs

Hitzeschockproteine haben das Potenzial, eine entscheidende Rolle bei der Erkennung von Krebs zu spielen. Eine hohe Expression von extrazellulären Hitzeschockproteinen weist nachweislich auf hochaggressive Tumorzellen hin.

Außerdem korreliert es mit der Zellproliferation, dem Krebsstadium und schlechten klinischen Ergebnissen, was auf den potenziellen Nutzen der Hitzeschockprotein-Expression bei der Krebsdiagnose hinweist. Onkologen haben sogar damit begonnen, Hitzeschockproteine für die Diagnose von Mundkrebs zu verwenden.

Techniken wie der Dot-Immunoassay und ELISA haben sich bei der Krebsdiagnose bewährt. Forscher haben festgestellt, dass HSP-spezifische Phagen-Antikörper bei der Krebsdiagnose im Reagenzglas (in vitro) von Nutzen sind.

Es hat sich auch gezeigt, dass Hitzeschockproteine mit Krebsanpassungen wie Medikamentenresistenz, Tumorzellproduktion und Lebenserwartung zusammenhängen. Die Hoch- und Herunterregulierung der mit Krebs assoziierten mikroRNA wird als Onkomiren bezeichnet.

Hsp90 ist einer der vielversprechendsten Kandidaten für die Diagnose, Prognose und Behandlung von Krebs, und für Hsp70, Hsp60 und kleine HSP wurde ein potenzieller Nutzen für die Behandlung nachgewiesen:

• Neurodegenerative Erkrankung
• Ischämie
• Zelltod
• Autoimmunität
• Transplantatabstoßung
• Andere kritische Krankheiten

Pharmazeutische Anwendungen

Krebs-Impfstoffe

Hitzeschockproteine wirken effizient als immunologische Adjuvantien, die die Immunantwort auf einen Impfstoff verstärken können.

Darüber hinaus deuten einige Studien darauf hin, dass Hitzeschockproteine bei der Bindung von Proteinfragmenten abgestorbener und bösartiger Zellen, wie z. B. Krebszellen, eine Rolle spielen könnten und sie dem Immunsystem zur Bekämpfung zur Verfügung stellen.

Es wurde auch festgestellt, dass Hitzeschockproteine die Signalwege beeinflussen, die an der Bildung von Krebszellen oder der Krebsentstehung beteiligt sind. Letztendlich können Hitzeschockproteine die Wirksamkeit von Impfstoffen gegen Krebs erhöhen. Isolierte Hitzeschockproteine aus Tumorzellen können als Anti-Tumor-Impfstoff wirken.

Da Tumorzellen unter ständigem Stress stehen und eine große Anzahl mutierter Onkogene oder krebsverursachender Gene chaperonisieren müssen, bilden sie eine außergewöhnliche Menge an Hitzeschockproteinen innerhalb der Tumorzellen.

Wenn sie aus dem Tumor isoliert werden, haben diese speziellen Hitzeschockproteine ein Peptidrepertoire, das als Landkarte oder Fingerabdruck der Tumorzellen dient, aus denen sie stammen.

Diese Hitzeschockproteine können dem Patienten zurückgegeben werden, um ihn bei der Bekämpfung des Tumors zu unterstützen, mit dem Ziel der Tumorrückbildung.

Anti-Krebs-Therapeutika

Hitzeschockproteine werden in Krebszellen stark intrazellulär exprimiert. Sie sind entscheidend für das Überleben von Krebszellen und fördern sogar invasivere Zellen oder die Metastasenbildung von Tumoren.

Aus diesem Grund haben niedermolekulare Inhibitoren von Hitzeschockproteinen wie Hsp90 das Potenzial, ein Krebsmedikament zu sein. Die Forscher untersuchen diese potenziellen Therapeutika. Klinische Versuche stehen jedoch noch aus.

Autoimmunität Behandlung

Hitzeschockproteine können als schadensassoziierte molekulare Muster fungieren, d. h. als Moleküle in Zellen, die Teil der angeborenen Immunantwort sind und von Zellen freigesetzt werden, die aufgrund eines Traumas oder einer Infektion sterben. Daher können Hitzeschockproteine bestimmte Autoimmunkrankheiten extrazellulär fördern.

Es hat sich jedoch herausgestellt, dass Hitzeschockproteine bei Patienten mit Autoimmunkrankheiten eingesetzt werden können, um Immuntoleranz zu induzieren und die Behandlung dieser Krankheiten zu unterstützen.

Hsp90-Inhibitoren haben aufgrund ihrer Rolle bei der korrekten Faltung von entzündungsfördernden Proteinen auch das Potenzial zur Behandlung von Autoimmunerkrankungen. Krankheiten wie rheumatoide Arthritis und Typ-1-Diabetes können durch Autoimmunbehandlungen behandelt werden.

Anwendungen zu Hause

Hitzeexposition

Bewusste Wärmeeinwirkung, insbesondere Saunabesuche, können eine positive Rolle bei der Erhaltung der Gesundheit spielen und haben Vorteile, die von der Herz-Kreislauf-Gesundheit bis zur Freisetzung von Wachstumshormonen reichen.

Saunieren 2-3x pro Woche, bis zu 7x pro Woche für 5-20 Minuten pro Sitzung bei etwa 80-100℃ (176-212℉) kann sich positiv auf die kardiovaskuläre Gesundheit auswirken, die Stimmung durch die Freisetzung von Dynorphinen und Endorphinen verbessern und die Stressreaktion verbessern.

Hitzeeinwirkung ist eine Form der Hormesis, eine milde, tolerierbare Belastung für den Körper, die zu einer positiven Anpassung führt.

Ein Saunabesuch kann den Cortisol- oder Stressspiegel senken und die Aktivierung der DNA-Reparatur- und Langlebigkeitspfade fördern, indem er die Hitzeschockproteine erhöht.

Der thermische Stress, der durch das Saunieren im Körper entsteht, führt zu einer Hochregulierung der intrazellulären Schwerschockproteine, wodurch die Proteinaggregation verhindert, der Transport von Reparaturproteinen unterstützt und das Immunsystem gestärkt wird.

Hitzestress hat enorme Vorteile für die allgemeine Gesundheit aller Menschen. Studien zeigen, dass eine rechtzeitige Wärmebelastung für Menschen, die aufgrund ihres Alters, einer Verletzung und/oder einer chronischen Krankheit nicht in der Lage sind, sich in dem empfohlenen Umfang zu bewegen, Vorteile mit sich bringen kann, die sonst nur bei sportlicher Betätigung zu finden sind.

Kälteexposition

Eine absichtliche Kälteexposition hat auch Vorteile für Hitzeschockproteine. Eine Studie über Kälteexposition ergab, dass kalte Temperaturen zu einer gewebeselektiven Einführung von Hitzeschockproteinen im braunen Fettgewebe führen, was erhebliche Vorteile für den Stoffwechsel hat.

Diese kälteinduzierte Expression von Hitzeschockproteinen hat den besonderen Vorteil, dass die Bindung ihrer Transkriptionsfaktoren an die DNA verstärkt wird.

Zum Mitnehmen

Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Welt der Hitzeschockproteine (HSPs) ein vielversprechender Weg ist, um neurodegenerative Krankheiten besser zu verstehen und zu bekämpfen.

Diese Stressproteine, deren Aufgabe es ist, denaturierte Proteine wieder zu falten und das zelluläre Gleichgewicht aufrechtzuerhalten, könnten einen Durchbruch bei der Entwicklung von Therapien bedeuten.

In dem Maße, wie wir das komplizierte biologische Geflecht entschlüsseln, könnte der gezielte Einsatz von Hitzeschockproteinen der Schlüssel zur Bewältigung der Komplexität neurodegenerativer Erkrankungen sein und Hoffnung auf bessere Behandlungen und eine bessere Zukunft geben.

Referenzen

Bakterielle Sigma-Faktoren und Anti-Sigma-Faktoren: Struktur, Funktion und Verteilung - PMC.

Karzinogenese - Wikipedia

Charakterisierung und Regulation der kälteinduzierten Hitzeschockprotein-Expression im braunen Fettgewebe der Maus

Protokolle zur bewussten Hitzeexposition für Gesundheit und Leistung - Huberman Lab

Extrazelluläre Hitzeschockproteine und Krebs: Neue Perspektiven - PMC

Hitzestress und kardiovaskuläre, hormonelle und Hitzeschockproteine beim Menschen | Journal of Athletic Training

Hitzeschockprotein - ein Überblick | ScienceDirect Topics

Hitzeschockproteine: Anstandsdamen für die DNA-Reparatur | Oncogene.

Hitzeschockproteine: ein erwägenswertes therapeutisches Ziel - PMC.

Hitzeschock-Proteine: Ein Überblick über die molekularen Chaperone - ScienceDirect

Hitzeschockprotein - Wikipedia

Erhöhtes eHSP70-zu-iHSP70-Verhältnis bei prädiabetischen und diabetischen postmenopausalen Frauen: ein Biomarker für kardiometabolisches Risiko | SpringerLink

Erhöhte HSP70-Werte im Serum stehen in Zusammenhang mit der Dauer des Diabetes - PMC

RNA-Thermometer - Wikipedia

Kleine Hitzeschockproteine sind für die Herzwanderung und die Bestimmung der Lateralität im Zebrafisch notwendig - PMC

Stress (Hitzeschock)-Proteine | Kreislaufforschung

Transkription (Biologie) - Wikipedia

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