Белки теплового шока

Белки теплового шока: Узнайте о жизненно важной роли этих молекулярных шаперонов в клеточном здоровье, реакции на стресс и их потенциальных последствиях для различных заболеваний.

Что такое белки теплового шока?

Белки теплового шока (HSP) - это группа белков, которые встречаются практически во всех живых организмах, от бактерий до человека. Этот факт позволяет предположить, что эти белки эволюционировали на ранних этапах и играют важную роль в жизни большинства живых существ.

Они вырабатываются в ответ на воздействие на клетки стрессовых условий. Под этими стрессовыми условиями в первую очередь понимается тепловой шок.

Тем не менее, мы знаем, что белки теплового шока также вырабатываются при воздействии холода и ультрафиолетового света, а также при заживлении ран и ремоделировании тканей.

Белки теплового шока делятся по молекулярной массе, структуре и функциям на пять основных семейств: HSP100, 90, 70, 60 и малые белки теплового шока (sHsp). Каждое число означает соответствующий вес белка в килодальтонах.

Маленький белок убиквитин имеет небольшой размер в восемь килодальтонов и обладает свойствами белка теплового шока, помечая белки для деградации.

sHsp имеет примерно 80-аминокислотный альфа-кристаллиновый домен. было обнаружено, что sHsp действуют как низкомолекулярные шапероны, помогают регулировать сборку цитоскелета и связаны с миофибриллами.

Более распространенные стрессовые белки могут увеличиваться до высоких уровней в клетках с белками теплового шока, но они также могут существовать на низком или умеренном уровне в клетках, которые не подвергались стрессу, что свидетельствует о том, что они играют определенную роль в нормальных клетках.

У большинства млекопитающих Hsp90 и Hsp60 в изобилии присутствуют при нормальной температуре, а белок теплового шока 70 (Hsp70) едва различим, но еще больше индуцируется при стрессе.

Например, у кишечной палочки при нормальной температуре Hsp6p и Hsp70 составляют 1,5% от общего количества клеточного белка, а после теплового шока - 30%. Было показано, что этот вид HSP усиливает экспрессию внутриклеточных молекул клеточной адгезии и молекул клеточной адгезии сосудов.

Некоторые белки теплового шока функционируют как шапероны, стабилизируя новые белки по мере их создания и обеспечивая правильное сворачивание или рефолдинг белков, поврежденных тепловым стрессом. Этот процесс регулируется транскрипцией, когда участок ДНК копируется в РНК.

Белки теплового шока являются регуляторами - процесс, при котором клетка резко увеличивает количество клеточного компонента, например РНК или белка, после воздействия внешнего раздражителя.

Эта регуляция имеет решающее значение для ответа на тепловой шок и индуцируется транскрипционными факторами, называемыми факторами теплового шока (HSF).

Discovery

Впервые белки теплового шока были случайно открыты в 1962 году итальянским генетиком Ферруччо Ритоссой.

Они были названы белками теплового шока из-за их повышенного синтеза после теплового шока у плодовых мушек, которых изучал Ритосса.

Он заметил, что тепло и разрыхлитель метаболизма 2,4-динитрофенол вызывают особый рисунок "слоения" в хромосомах у плодовых мушек, страдающих от теплового шока.

В этой слоености экспрессируются белки теплового шока, также называемые стрессовыми белками. В 1974 году Альфред Тиссье, Гершель Митчелл и Урсула Трейси обнаружили, что тепловой шок стимулирует производство определенного меньшего количества белков и подавляет производство большего количества белков.

Это открытие положило начало большому числу исследований, посвященных этим биохимическим данным об индукции теплового шока и его роли.

Функции белков теплового шока

Белки теплового шока играют несколько различных ролей. Важно понимать пять значимых ролей: регуляция при стрессе, роль шаперона, управление белками, здоровье сердечно-сосудистой системы и иммунитет.

Регуляция при стрессе

Производство большого количества белков теплового шока, также известных как стрессовые белки, запускается под воздействием таких экологических и метаболических стрессов, как:

• Инфекция
• Воспаление
• Упражнение
• ультрафиолетовый свет
• Голодание
• Недостаток кислорода или воды (гипоксия)
• Дефицит азота в растениях
• Воздействие вредных веществ, таких как этанол, мышьяк, микроэлементы, этанол, никотин
• Хирургический стресс и вирусные агенты

Регуляция белков теплового шока во время стрессовых воздействий окружающей среды является частью стрессового ответа.

Во время таких экологических стрессов белки внешней мембраны не могут правильно складываться и встраиваться во внешнюю мембрану и поэтому накапливаются в периплазматическом пространстве, где белки внешней мембраны распознаются протеазой внутренней мембраны, которая передает сигнал через мембрану на фактор транскрипции sigmaE.

Сигма-факторы - это субъединицы РНК-полимеразы, играющие важнейшую роль в инициации транскрипции, которая помогает на начальных этапах синтеза РНК.

Тем не менее, некоторые исследователи обнаружили, что белки теплового шока привлекаются к работе, когда увеличивается количество поврежденных или аномальных белков.

Некоторые бактериальные белки теплового шока подвергаются этому процессу регуляции путем рекрутирования механизма с участием РНК-термометров. Эти РНК-термометры регулируют экспрессию генов во время реакций на тепловой и холодовой шок.

Важное открытие сделали исследователи, обнаружившие, что при предварительной обработке плодовых мушек "мягким тепловым шоком" индуцируется экспрессия генов теплового шока, в основном влияющая на трансляцию мессенджерной РНК, а не на транскрипцию РНК.

Этот процесс значительно повысил их выживаемость после высокотемпературного теплового шока.

Наоборот, белки теплового шока также синтезировались у плодовых мушек, когда они подвергались длительному воздействию холода, а не теплового шока.

Этот результат имеет большое значение, поскольку показывает, что при предварительном воздействии мягкого теплового шока происходит последовательное предотвращение повреждения и гибели при последующем тепловом шоке и воздействии холода.

Роль молекулярных шаперонов

Некоторые белки теплового шока также выступают в роли внутриклеточных молекулярных шаперонов для других белков, играя центральную роль во взаимодействиях между белками, обеспечивая соответствующую конформацию белка и предотвращая его агрегацию.

Белки теплового шока выступают в роли стабилизаторов при разворачивании неправильно сформованных белков и помогают переносить белки через клеточные мембраны.

Поскольку эта роль молекулярного шаперона имеет решающее значение для поддержания белков, белки теплового шока были обнаружены почти у всех организмов на низком уровне.

Управление

Когда белки теплового шока не подвергаются воздействию стрессовых факторов окружающей среды, они выступают в роли "мониторов", следя за состоянием белков клеток.

Процесс контроля является частью системы восстановления клетки, называемой реакцией на клеточный стресс или реакцией на тепловой шок; он заключается в транспортировке старых белков в протеасому клетки и помощи вновь синтезированным белкам правильно складываться.

Белки теплового шока, по сравнению с другими белками, более склонны к саморазложению из-за своего протеолитического действия, которое заключается в расщеплении белков на полипептиды или аминокислоты во время окислительного стресса, протеолитической агрессии или воспаления.

Сердечно-сосудистая система

Белки теплового шока играют важную роль в сердечно-сосудистой системе: Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 и ɑB-кристаллин играют важную роль в сердечно-сосудистой системе.

Эти роли включают связывание эндотелиальной синтазы оксида азота и гуанилатциклазы, которые участвуют в расслаблении сосудов, управлении окислительным стрессом и физиологическими факторами и регулировании морфогенеза сердца. HSP также играют определенную роль в:

• Развитие фенотипа гладких мышц (тип мышц в дыхательной, мочевыделительной, желудочно-кишечной и репродуктивной системах)
• Предотвращение агрегации тромбоцитов
• Функция сердечных миоцитов
• Предотвращение апоптоза после ишемического повреждения
• Работа скелетных мышц
• Мышечный инсулиновый ответ

Белки теплового шока также могут быть потенциальными терапевтическими мишенями для укрепления сосудистой защиты и задержки или предотвращения клинических осложнений, возникающих при атеротромбозе - сердечно-сосудистом заболевании.

Иммунитет

Белки теплового шока играют определенную роль в иммунитете, поскольку связываются с целыми белками и пептидами. Однако такое взаимодействие встречается редко, в основном Hsp70, Hsp90 и gp96 и их пептид-связывающие сайты обладают такой способностью.

Кроме того, белки теплового шока стимулируют работу иммунных рецепторов и их роль в правильном сворачивании белков, участвующих в провоспалительных сигнальных путях.

Медицинское значение

Фактор теплового шока 1 (HSF-1)

HSF-1 - транскрипционный фактор, играющий роль в поддержании и регуляции экспрессии Hsp70, который, как выяснили исследователи, является многогранным модификатором канцерогенеза. Канцерогенез - это процесс, в ходе которого нормальные клетки превращаются в раковые.

В исследовании на нокаутных мышах HSF-1, где ученые применяли топический мутаген (химический агент, постоянно повреждающий генетический материал) DMBA, у мышей HSF-1 снизилась частота возникновения опухолей кожи.

Кроме того, было обнаружено, что ингибирование HSF-1 с помощью РНК-аптамера ослабляет митогенную сигнализацию и запускает апоптоз - программу клеточной гибели раковых клеток.

Сахарный диабет

Сахарный диабет - это иммунное заболевание с избытком глюкозы (гипергликемией), обычно вызванное дефицитом инсулина. Новые исследования указывают на взаимосвязь между Hsp70, Hsp60 и сахарным диабетом.

Некоторые исследования показывают, что соотношение eHsp70 и iHsp70 может влиять на сахарный диабет, что указывает на то, что eHsp70 и iHsp70 являются биомаркерами гликемического и воспалительного статусов пациентов.

Более того, в одном из исследований Hsp70 был обнаружен в сыворотке крови пациентов с диабетом по сравнению с контрольными пациентами (без диабета), и оказалось, что у пациентов с диабетом уровень Hsp70 был значительно выше, а у пациентов, страдающих диабетом более пяти лет, даже выше, чем у тех, кому диагноз был поставлен недавно.

Этот вывод позволяет предположить, что уровень Hsp70 в сыворотке крови свидетельствует о метаболических нарушениях в процессе развития диабета.

Рак

Белки теплового шока могут сыграть решающую роль в выявлении рака. Было показано, что высокая экспрессия внеклеточных белков теплового шока свидетельствует о высокой агрессивности опухолевых клеток.

Кроме того, он коррелирует с клеточной пролиферацией, стадией рака и плохими клиническими исходами, что указывает на потенциальную возможность использования экспрессии белков теплового шока в процессе диагностики рака. Онкологи даже начали использовать белки теплового шока для диагностики рака полости рта.

Такие методы, как точечный иммуноферментный анализ и ELISA, показали свой потенциал в диагностике рака. Исследователи установили, что антитела к HSP-специфическим фагам полезны для диагностики рака в пробирке (in-vitro).

Также было показано, что белки теплового шока взаимодействуют с такими адаптациями рака, как устойчивость к лекарствам, производство опухолевых клеток и продолжительность жизни. Повышение и понижение регуляции микроРНК, связанной с раком, называется онкомирами.

Hsp90 является одним из наиболее перспективных кандидатов для диагностики, прогноза и лечения рака, а Hsp70, Hsp60 и малые HSP, как было показано, имеют потенциальную пользу для лечения:

• Нейродегенеративное заболевание
• Ишемия
• Клеточная смерть
• Аутоиммунитет
• Отторжение трансплантата
• Другие критические заболевания

Применение в фармацевтике

Вакцины против рака

Белки теплового шока эффективно действуют как иммунологические адъюванты, которые могут усилить иммунный ответ на вакцину.

Кроме того, некоторые исследования показывают, что белки теплового шока могут участвовать в связывании белковых фрагментов мертвых и злокачественных клеток, например раковых, и доставлять их иммунной системе для борьбы с ними.

Также было обнаружено, что белки теплового шока влияют на сигнальные пути, которые участвуют в образовании раковых клеток или канцерогенезе. В конечном итоге белки теплового шока могут потенциально повысить эффективность вакцин против рака. Изолированные белки теплового шока из опухолевых клеток могут выступать в качестве противоопухолевой вакцины.

Поскольку опухолевые клетки находятся в состоянии постоянного стресса и им необходимо шаперонизировать большое количество мутировавших онкогенов или генов, вызывающих рак, они создают исключительное количество белков теплового шока внутри опухолевых клеток.

При выделении из опухоли эти конкретные белки теплового шока имеют пептидный репертуар, который служит картой или отпечатком пальцев опухолевых клеток, из которых они произошли.

Эти белки теплового шока могут быть применены к пациенту для борьбы с опухолью с целью ее регрессии.

Противораковая терапия

Белки теплового шока интенсивно экспрессируются внутриклеточно в раковых клетках. Они имеют решающее значение для выживания раковых клеток, даже способствуют увеличению числа инвазивных клеток или образованию метастазов в опухоли.

Поэтому небольшие молекулярные ингибиторы белков теплового шока, таких как Hsp90, могут стать противораковыми препаратами. Исследователи изучают эти потенциальные терапевтические средства. Однако клинические испытания еще не прошли.

Лечение аутоиммунитета

Белки теплового шока могут выступать в роли повреждающих молекулярных паттернов - молекул в клетках, которые являются частью врожденного иммунного ответа и высвобождаются из клеток, погибающих в результате травмы или инфекции. Поэтому белки теплового шока могут внеклеточно стимулировать некоторые аутоиммунные заболевания.

Однако было обнаружено, что белки теплового шока можно использовать у пациентов с аутоиммунными заболеваниями, чтобы вызвать иммунную толерантность и помочь в лечении этих заболеваний.

Ингибиторы Hsp90 также могут использоваться для лечения аутоиммунных заболеваний, поскольку они участвуют в правильном сворачивании провоспалительных белков. Такие заболевания, как ревматоидный артрит и диабет первого типа, можно лечить с помощью аутоиммунных препаратов.

Применение в домашних условиях

Тепловое воздействие

Преднамеренное тепловое воздействие, особенно посещение сауны, может играть полезную роль в поддержании здоровья и приносить пользу, начиная от здоровья сердечно-сосудистой системы и заканчивая выделением гормонов роста.

Сауна, используемая 2-3 раза в неделю, до 7 раз в неделю по 5-20 минут за сеанс при температуре около 80-100℃ (176-212℉), может благотворно повлиять на здоровье сердечно-сосудистой системы, улучшить настроение за счет высвобождения динорфинов и эндорфинов, а также улучшить реакцию на стресс.

Тепловое воздействие - это одна из форм гормезиса, мягкого, терпимого стресса для организма, который приводит к положительной адаптации.

Посещение сауны может снизить уровень кортизола или стресса и стимулировать активацию путей восстановления ДНК и долголетия, увеличивая количество белков теплового шока.

Тепловой стресс, возникающий в организме при посещении сауны, повышает уровень внутриклеточных белков тяжелого шока, предотвращая агрегацию белков, помогая транспортировать восстановительные белки и укрепляя иммунную систему.

Тепловой стресс оказывает огромное влияние на общее состояние здоровья всех людей. Исследования показывают, что своевременный тепловой стресс может принести пользу, которую обычно приносят физические упражнения, тем, кто не может заниматься спортом в рекомендованном объеме из-за возраста, травм и/или хронических заболеваний.

Воздействие холода

Преднамеренное воздействие холода также благоприятно сказывается на белках теплового шока. Исследование, посвященное воздействию холода, показало, что низкие температуры приводят к тканеселективному внедрению белков теплового шока в коричневую жировую ткань, что имеет значительные метаболические преимущества.

Вызванная холодом экспрессия белков теплового шока имеет особые преимущества, поскольку усиливается связывание их транскрипционных факторов с ДНК.

На вынос

В заключение следует отметить, что мир белков теплового шока (HSPs) оказывается многообещающим направлением в нашем стремлении лучше понять нейродегенеративные заболевания и бороться с ними.

Эти стрессовые белки, в задачу которых входит рефолдинг денатурированных белков и поддержание клеточного равновесия, являются потенциальным прорывом в разработке терапии.

По мере того как мы распутываем запутанную биологическую паутину, воздействие на белки теплового шока может стать ключом к решению сложных проблем нейродегенеративных заболеваний, давая надежду на улучшение лечения и светлое будущее.

Ссылки

Бактериальные сигма-факторы и антисигма-факторы: Структура, функция и распределение - PMC.

Канцерогенез - Википедия

Характеристика и регуляция индуцированной холодом экспрессии белка теплового шока в коричневой жировой ткани мыши

Протоколы преднамеренного теплового воздействия для здоровья и производительности - Лаборатория Губермана

Внеклеточные белки теплового шока и рак: Новые перспективы - PMC

Тепловой стресс и сердечно-сосудистые, гормональные белки и белки теплового шока у людей | Журнал атлетической подготовки

Белки теплового шока - обзор | ScienceDirect Topics

Белки теплового шока: шаперонная репарация ДНК | Oncogene.

Белки теплового шока: терапевтическая мишень, на которую стоит обратить внимание - PMC.

Белки теплового шока: Обзор молекулярных шаперонов - ScienceDirect

Белок теплового шока - Википедия

Повышенное соотношение eHSP70 и iHSP70 у женщин в постменопаузе с преддиабетом и диабетом: биомаркер кардиометаболического риска | SpringerLink

Повышение уровня HSP70 в сыворотке крови связано с длительностью диабета - PMC

РНК-термометр - Википедия

Малые белки теплового шока необходимы для миграции сердца и определения латеральности у зебрафиш - PMC

Стрессовые белки (белки теплового шока) | Circulation Research

Транскрипция (биология) - Википедия

Отказ от ответственности

Содержание этой статьи представлено исключительно в информационных целях и не заменяет собой профессиональные медицинские консультации, диагностику или лечение. Всегда рекомендуется проконсультироваться с квалифицированным медицинским работником, прежде чем вносить какие-либо изменения, связанные со здоровьем, или если у вас есть вопросы или опасения по поводу вашего здоровья. Anahana не несет ответственности за любые ошибки, упущения или последствия, которые могут возникнуть в результате использования предоставленной информации.