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Le Heat Shock Proteins svelate: Scoprite il ruolo vitale di questi chaperon molecolari nella salute delle cellule, nella risposta allo stress e le loro potenziali implicazioni per varie condizioni mediche.
Cosa sono le proteine da shock termico?
Le proteine da shock termico (HSP) sono un gruppo di proteine presenti in quasi tutti gli organismi viventi, dai batteri all'uomo. Questo fatto suggerisce che queste proteine si sono evolute precocemente e hanno ruoli significativi nella maggior parte degli esseri.
Sono prodotti in risposta all'esposizione delle cellule a condizioni di stress. Queste condizioni di stress sono state identificate principalmente con lo shock termico.
Tuttavia, sappiamo che le proteine da shock termico vengono prodotte anche durante l'esposizione al freddo e ai raggi UV e quando una ferita sta guarendo o è in atto un rimodellamento dei tessuti.
Le proteine da shock termico sono suddivise in base al peso molecolare, alla struttura e alla funzione in cinque grandi famiglie: HSP100, 90, 70, 60 e piccole proteine da shock termico (sHsp). Ogni numero si riferisce al peso rispettivo della proteina in chilodaltoni.
La piccola proteina ubiquitina ha dimensioni ridotte (otto chilodaltoni) e presenta caratteristiche di proteina da shock termico, che contrassegna le proteine per la degradazione.
Le sHsp hanno un dominio alfa-cristallino di circa 80 aminoacidi. Si è scoperto che le sHsp agiscono come chaperoni a basso peso molecolare, aiutano a regolare l'assemblaggio del citoscheletro e sono associate alle miofibrille.
Le proteine da stress più comuni possono aumentare fino a raggiungere livelli elevati nelle cellule sottoposte a shock termico, ma possono anche esistere a livelli bassi o moderati in cellule che non sono state esposte a stress, dimostrando che svolgono un ruolo nelle cellule normali.
Nella maggior parte dei mammiferi, Hsp90 e Hsp60 sono abbondanti a temperature normali, mentre la proteina da shock termico 70 (Hsp70) è appena rilevabile, ma viene ulteriormente indotta dallo stress.
In Escherichia coli, ad esempio, a temperature normali, Hsp6p e Hsp70 costituiscono l'1,5% delle proteine totali della cellula, ma aumentano del 30% dopo lo shock termico. È stato dimostrato che questo tipo di HSP aumenta l'espressione delle molecole di adesione cellulare intracellulare e delle molecole di adesione cellulare vascolare.
Alcune proteine da shock termico funzionano come chaperone stabilizzando le nuove proteine quando vengono create, assicurando che ripieghino correttamente le proteine danneggiate dallo stress termico. Questo processo è regolato dalla trascrizione, in cui un segmento di DNA viene copiato in RNA.
Le proteine da shock termico sono upregolate, un processo attraverso il quale la cellula aumenta drasticamente la quantità di un componente cellulare, come l'RNA o le proteine, dopo aver subito uno stimolo esterno.
Questa upregulation è fondamentale per la risposta allo shock termico ed è indotta dai fattori di trascrizione chiamati heat shock factors (HSF).
Scoperta
Le proteine da shock termico sono state scoperte per caso nel 1962 dal genetista italiano Ferruccio Ritossa.
Sono state chiamate proteine da shock termico a causa dell'aumento della loro sintesi dopo lo shock termico nei moscerini della frutta studiati da Ritossa.
Ha notato che il calore e il disaccoppiatore metabolico 2,4-dinitrofenolo causano un particolare modello di "gonfiore" nei cromosomi dei moscerini della frutta colpiti da shock termico.
Questo sbuffo esprimeva proteine da shock termico, chiamate anche proteine da stress. Nel 1974, Alfred Tissieres, Herschel Mitchell e Ursula Tracy scoprirono che lo shock termico favorisce la produzione di un certo numero di proteine più piccole e sopprime la produzione di un numero maggiore di proteine.
Questa scoperta ha dato il via a un gran numero di studi su queste scoperte biochimiche sull'induzione dello shock termico e sul suo ruolo.
La funzione delle proteine da shock termico
Le proteine da shock termico svolgono diversi ruoli. Cinque ruoli significativi sono importanti per comprendere la regolazione in caso di stress, il ruolo di chaperone, la gestione delle proteine, la salute cardiovascolare e l'immunità.
Upregolazione in caso di stress
La produzione di grandi quantità di proteine da shock termico, note anche come proteine da stress, è innescata da stress ambientali e metabolici, come ad esempio:
- Infezione
- Infiammazione
- Esercizio
- Luce UV
- Inedia
- Mancanza di ossigeno o acqua (ipossia)
- Carenza di azoto nelle piante
- Esposizione a materiali nocivi come etanolo, arsenico, metalli in tracce, etanolo, nicotina.
- Stress chirurgico e agenti virali
Questa upregulation delle proteine da shock termico durante gli stress ambientali fa parte della risposta allo stress.
Durante questi stress ambientali, le proteine della membrana esterna non possono ripiegarsi e inserirsi correttamente nella membrana esterna e, quindi, si accumulano nello spazio periplasmatico, dove le proteine della membrana esterna vengono rilevate da una proteasi della membrana interna, che passa il segnale attraverso la membrana al fattore di trascrizione sigmaE.
I fattori Sigma sono subunità della RNA polimerasi che rivestono ruoli critici nell'iniziazione della trascrizione, contribuendo alle fasi iniziali della sintesi dell'RNA.
Tuttavia, alcuni ricercatori stanno scoprendo che le proteine da shock termico vengono reclutate quando c'è un aumento di proteine danneggiate o anormali.
Alcune proteine batteriche da shock termico subiscono questo processo di upregulation reclutando un meccanismo che coinvolge i termometri a RNA. Questi termometri a RNA regolano l'espressione genica durante le risposte allo shock termico e allo shock da freddo.
Un'importante scoperta è stata fatta dai ricercatori, i quali hanno scoperto che l'applicazione di un "leggero pretrattamento da shock termico" nei moscerini della frutta induceva l'espressione del gene dello shock termico, influenzando principalmente la traduzione dell'RNA messaggero e non la trascrizione dell'RNA.
Questo processo ha migliorato significativamente la loro sopravvivenza dopo uno shock termico a temperatura più elevata.
Al contrario, le proteine da shock termico sono state sintetizzate anche nei moscerini della frutta quando sono stati esposti a una prolungata esposizione al freddo piuttosto che a uno shock termico.
Questo risultato è significativo perché dimostra che, quando si è esposti a un pretrattamento con un lieve shock termico, si ottengono benefici successivi nella prevenzione dei danni e della morte quando si è esposti a un successivo shock termico e all'esposizione al freddo.
Ruolo come chaperon molecolari
Alcune proteine da shock termico agiscono anche come chaperoni molecolari intracellulari per altre proteine, svolgendo un ruolo centrale nelle interazioni tra i ripiegamenti proteici, garantendo la conformazione appropriata delle proteine e prevenendone l'aggregazione.
Le proteine da shock termico agiscono come stabilizzatori nel dispiegamento delle proteine mal ripiegate e aiutano a trasportare le proteine attraverso le membrane cellulari.
Poiché questo ruolo di chaperone molecolare è fondamentale per il mantenimento delle proteine, le proteine da shock termico sono state trovate in quasi tutti gli organismi a bassi livelli.
Gestione
Quando le proteine da shock termico non sono esposte a fattori di stress ambientale, agiscono come "monitor" controllando le proteine delle cellule.
Il processo di monitoraggio fa parte del sistema di riparazione della cellula, chiamato risposta allo stress cellulare o risposta allo shock termico; consiste nel trasportare le vecchie proteine al proteasoma della cellula e nell'aiutare le proteine di nuova sintesi a ripiegarsi correttamente.
Le proteine da shock termico sembrano più inclini all'autodegradazione rispetto ad altre proteine a causa della loro azione proteolitica, che consiste nella scomposizione delle proteine in polipeptidi o amminoacidi durante lo stress ossidativo, l'aggressione proteolitica o l'infiammazione.
Cardiovascolare
Il ruolo delle proteine da shock termico nell'ambito cardiovascolare è significativo: Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 e la cristallina ɑB svolgono un ruolo importante nell'ambito cardiovascolare.
Questi ruoli includono il legame con l'ossido nitrico sintasi endoteliale e la guanilato ciclasi, che sono coinvolti nel rilassamento vascolare, nella gestione dello stress ossidativo e dei fattori fisiologici e nella regolazione della morfogenesi cardiaca. Le HSP svolgono anche un ruolo in:
- Sviluppo del fenotipo della muscolatura liscia (tipo di muscolo dell'apparato respiratorio, urinario, gastrointestinale e riproduttivo)
- Prevenzione dell'aggregazione piastrinica
- Funzione dei miociti cardiaci
- Prevenzione dell'apoptosi dopo una lesione ischemica
- Funzione del muscolo scheletrico
- Risposta muscolare all'insulina
Le proteine dello shock termico possono anche essere potenziali bersagli terapeutici per rafforzare le difese vascolari e ritardare o evitare le complicazioni cliniche derivanti dall'aterotrombosi, una malattia cardiovascolare.
Immunità
Le proteine da shock termico svolgono un ruolo nell'immunità perché si legano a proteine intere e a peptidi. Questa interazione, tuttavia, è rara: principalmente Hsp70, Hsp90 e gp96 e i loro siti di legame con i peptidi contengono questa capacità.
Inoltre, le proteine da shock termico stimolano i recettori immunitari e il loro ruolo nel ripiegamento corretto delle proteine coinvolte nelle vie di segnalazione pro-infiammatorie.
Significato medico
Fattore di shock termico 1 (HSF-1)
HSF-1 è un fattore di trascrizione che svolge un ruolo nel mantenimento e nella regolazione dell'espressione di Hsp70, che i ricercatori hanno scoperto essere un modificatore multiforme della carcinogenesi. La carcinogenesi è il processo di trasformazione delle cellule normali in cellule cancerose.
In uno studio condotto su topi HSF-1 knockout, in cui i ricercatori hanno applicato un mutageno topico (un agente chimico che danneggia in modo permanente il materiale genetico) di DMBA, i topi HSF-1 presentavano un tasso ridotto di tumori della pelle.
Inoltre, è stato scoperto che l'inibizione di HSF-1 mediante un aptamero a RNA attenua la segnalazione mitogenica e avvia l'apoptosi, il programma di morte cellulare delle cellule tumorali.
Diabete mellito
Il diabete mellito è una malattia immunitaria caratterizzata da un eccesso di glucosio (iperglicemia), solitamente causato da una carenza di insulina. Una nuova ricerca suggerisce una correlazione tra Hsp70, Hsp60 e diabete mellito.
Alcune ricerche dimostrano che il rapporto tra eHsp70 e iHsp70 potrebbe influenzare il diabete mellito, indicando che eHsp70 e iHsp70 sono biomarcatori dello stato glicemico e infiammatorio dei pazienti.
Inoltre, uno studio ha analizzato l'Hsp70 nel siero del sangue di pazienti con diabete rispetto a pazienti di controllo (senza diabete) e ha scoperto che i pazienti con diabete avevano livelli significativamente più alti di Hsp70 e persino più alti nei pazienti che avevano il diabete da più di cinque anni rispetto a quelli con una nuova diagnosi.
Questo risultato suggerisce che i livelli di Hsp70 nel siero del sangue indicano un'alterazione metabolica nel corso del diabete.
Cancro
Le proteine da shock termico possono svolgere un ruolo cruciale nell'identificazione del cancro. È stato dimostrato che un'elevata espressione di proteine extracellulari da shock termico indica la presenza di cellule tumorali altamente aggressive.
Inoltre, è correlata alla proliferazione cellulare, allo stadio del cancro e a esiti clinici sfavorevoli, il che indica il potenziale uso dell'espressione delle proteine da shock termico nel processo di diagnosi del cancro. Gli oncologi hanno persino iniziato a utilizzare le proteine da shock termico per diagnosticare il cancro orale.
Tecniche come il dot immunoassay e l'ELISA hanno mostrato un potenziale nella diagnosi del cancro. I ricercatori hanno stabilito che gli anticorpi fagici specifici per le HSP sono utili nella diagnosi del cancro in provetta (in vitro).
È stato dimostrato che le proteine da shock termico interagiscono anche con gli adattamenti del cancro, come la resistenza ai farmaci, la produzione di cellule tumorali e la durata della vita. L'up-regulation e la down-regulation dei microRNA associati al cancro sono chiamati oncomir.
Hsp90 è uno dei candidati più promettenti per la diagnosi, la prognosi e il trattamento del cancro e Hsp70, Hsp60 e piccole HSP hanno dimostrato di avere potenziali benefici per il trattamento:
- Malattia neurodegenerativa
- Ischemia
- Morte cellulare
- Autoimmunità
- Rigetto dell'innesto
- Altre malattie critiche
Applicazioni farmaceutiche
Vaccini contro il cancro
Le proteine da shock termico agiscono efficacemente come adiuvanti immunologici, in grado di aumentare la risposta immunitaria a un vaccino.
Inoltre, alcuni studi suggeriscono che le proteine da shock termico potrebbero essere coinvolte nel legare i frammenti proteici di cellule morte e maligne, come le cellule cancerose, e portarli al sistema immunitario per combatterli.
È stato inoltre riscontrato che le proteine da shock termico hanno un impatto sulle vie di segnalazione che fanno parte della formazione delle cellule tumorali o della carcinogenesi. In definitiva, le proteine da shock termico possono potenzialmente aumentare l'efficacia dei vaccini contro il cancro. Le proteine da shock termico isolate dalle cellule tumorali possono fungere da vaccino antitumorale.
Poiché le cellule tumorali sono sottoposte a uno stress continuo e hanno bisogno di chaperonare un gran numero di oncogeni mutati o di geni che causano il cancro, creano una quantità eccezionale di proteine da shock termico all'interno delle cellule tumorali.
Quando vengono isolate dal tumore, queste particolari proteine da shock termico hanno un repertorio di peptidi che funge da mappa o impronta digitale delle cellule tumorali da cui provengono.
Queste proteine da shock termico possono essere applicate al paziente per aiutarlo a combattere il tumore con l'obiettivo di farlo regredire.
Terapeutici antitumorali
Le proteine da shock termico sono fortemente espresse a livello intracellulare nelle cellule cancerose. Sono fondamentali per la sopravvivenza delle cellule cancerose, favorendo persino la maggiore invasività delle cellule o la formazione di metastasi dei tumori.
Per questo motivo, gli inibitori di piccole molecole delle proteine da shock termico come l'Hsp90 hanno il potenziale di essere una terapia antitumorale. I ricercatori stanno studiando questi potenziali terapeutici. Tuttavia, gli studi clinici non sono ancora stati effettuati.
Trattamento dell'autoimmunità
Le proteine da shock termico possono agire come modelli molecolari associati ai danni, molecole presenti nelle cellule che fanno parte della risposta immunitaria innata rilasciate da cellule che muoiono a causa di traumi o infezioni. Pertanto, le proteine da shock termico possono favorire a livello extracellulare alcune malattie autoimmuni.
Tuttavia, si è scoperto che le proteine da shock termico possono essere utilizzate nei pazienti con malattie autoimmuni per indurre la tolleranza immunitaria e contribuire al trattamento di queste patologie.
Gli inibitori dell'Hsp90 hanno anche il potenziale per trattare le malattie autoimmuni grazie al loro ruolo nel corretto ripiegamento delle proteine pro-infiammatorie. Malattie come l'artrite reumatoide e il diabete di tipo 1 possono essere curate attraverso i trattamenti dell'autoimmunità.
Applicazioni domestiche
Esposizione al calore
L'esposizione deliberata al calore, in particolare l'uso della sauna, può svolgere un ruolo benefico nel mantenimento di una buona salute e ha benefici che vanno dalla salute cardiovascolare al rilascio di ormoni della crescita.
L'uso della sauna 2-3 volte a settimana, fino a 7 volte a settimana, per 5-20 minuti a sessione a circa 80-100℃ (176-212℉) può giovare alla salute cardiovascolare, migliorare l'umore rilasciando dinorfine ed endorfine e migliorare la risposta allo stress.
L'esposizione al calore è una forma di ormesi, uno stress lieve e tollerabile per l'organismo che determina un adattamento positivo.
L'uso della sauna può ridurre i livelli di cortisolo o di stress e favorire l'attivazione di percorsi di riparazione del DNA e di longevità, aumentando le proteine dello shock termico.
Lo stress termico generato nell'organismo dall'uso della sauna, aumenta la regolazione delle proteine di shock pesante a livello intracellulare, impedendo l'aggregazione delle proteine, favorendo il trasporto delle proteine di riparazione e potenziando il sistema immunitario.
Lo stress termico ha enormi benefici per la salute generale di tutte le persone. Gli studi dimostrano che uno stress termico tempestivo potrebbe apportare benefici più tipici dell'esercizio fisico per coloro che non sono in grado di praticare l'attività fisica nella misura raccomandata a causa dell'età, di lesioni e/o di malattie croniche.
Esposizione al freddo
Anche l'esposizione deliberata al freddo ha effetti benefici sulle proteine da shock termico. Uno studio sull'esposizione al freddo ha rilevato che le temperature fredde determinano l'introduzione selettiva dei tessuti delle proteine da shock termico nel tessuto adiposo bruno, con notevoli benefici metabolici.
L'espressione delle proteine da shock termico indotta dal freddo ha dei vantaggi specifici, in quanto aumenta il legame dei loro fattori di trascrizione al DNA.
Da asporto
In conclusione, il mondo delle proteine da shock termico (HSP) si sta rivelando una strada promettente nella ricerca di una migliore comprensione e lotta alle malattie neurodegenerative.
Queste proteine da stress, che hanno il compito di ripiegare le proteine denaturate e di mantenere l'equilibrio cellulare, offrono potenziali innovazioni nello sviluppo di terapie.
Man mano che si dipana l'intricata rete della biologia, il bersaglio delle proteine dello shock termico potrebbe essere la chiave per affrontare le complessità delle malattie neurodegenerative, offrendo la speranza di trattamenti migliori e di un futuro più luminoso.
Riferimenti
Fattori Sigma e Anti-Sigma batterici: Struttura, funzione e distribuzione - PMC.
Protocolli di esposizione deliberata al calore per la salute e le prestazioni - Laboratorio Huberman
Proteine extracellulari da shock termico e cancro: Nuove prospettive - PMC
Proteine da shock termico - una panoramica | Argomenti di ScienceDirect
Proteine dello shock termico: chaperoning della riparazione del DNA | Oncogene.
Proteine da shock termico: un bersaglio terapeutico da tenere in considerazione - PMC.
Proteine da shock termico: Una revisione dei chaperoni molecolari - ScienceDirect
Proteine da shock termico - Wikipedia
L'aumento dei livelli sierici di HSP70 è associato alla durata del diabete - PMC
Proteine da stress (shock termico) | Ricerca sulla circolazione
Trascrizione (biologia) - Wikipedia
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