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Proteínas de choque térmico al descubierto: Conozca el papel vital de estas chaperonas moleculares en la salud celular, la respuesta al estrés y sus posibles implicaciones en diversas afecciones médicas.
¿Qué son las proteínas de choque térmico?
Las proteínas de choque térmico (HSP) son un grupo de proteínas que se encuentran en casi todos los organismos vivos, desde las bacterias hasta los seres humanos. Este hecho sugiere que estas proteínas han evolucionado tempranamente y tienen funciones importantes en la mayoría de los seres.
Se producen en respuesta a la exposición de las células a condiciones est resantes. Estas condiciones estresantes se han entendido principalmente como choque térmico.
Aún así, sabemos que las proteínas de choque térmico también se producen durante la exposición al frío y a la luz ultravioleta y cuando se está curando una herida o se está produciendo una remodelación tisular.
Las proteínas de choque térmico se dividen según su peso molecular, estructura y función en cinco grandes familias: HSP100, 90, 70, 60 y pequeñas proteínas de choque térmico (sHsp). Cada número se refiere al peso respectivo de la proteína en kilodaltons.
La pequeña proteína ubiquitina tiene un tamaño de ocho kilodaltons y presenta características de proteína de choque térmico, que marca las proteínas para su degradación.
Se ha descubierto que las sHsp actúan como chaperonas de bajo peso molecular, ayudan a regular el ensamblaje del citoesqueleto y están asociadas a las miofibrillas.
Las proteínas de estrés más comunes pueden aumentar hasta niveles elevados en las células con proteínas de choque térmico, pero también pueden existir a niveles bajos o moderados en células que no han estado expuestas a estrés, lo que demuestra que desempeñan un papel en las células normales.
En la mayoría de los mamíferos, las proteínas Hsp90 y Hsp60 son abundantes a temperaturas normales, mientras que la proteína de choque térmico 70 (Hsp70) apenas se detecta, pero se induce aún más con el estrés.
En Escherichia coli, por ejemplo, a temperaturas normales, las Hsp6p y Hsp70 constituyen el 1,5% de la proteína celular total, pero alcanzan el 30% tras el choque térmico. Se ha demostrado que este tipo de HSP aumenta la expresión de moléculas de adhesión celular intracelular y de moléculas de adhesión celular vascular.
Ciertas proteínas de choque térmico funcionan como chaperonas estabilizando las nuevas proteínas a medida que se crean, asegurándose de que pliegan o repliegan correctamente las proteínas dañadas por el estrés térmico. Este proceso está regulado por la transcripción, en la que un segmento de ADN se copia en ARN.
Las proteínas de choque térmico están reguladas al alza, un proceso por el que la célula aumenta drásticamente la cantidad de un componente celular, como el ARN o las proteínas, tras sufrir un estímulo externo.
Esta regulación es crucial para la respuesta al choque térmico y está inducida por los factores de transcripción denominados factores de choque térmico (HSF).
Descubrimiento
Las proteínas de choque térmico fueron descubiertas por accidente en 1962 por el genetista italiano Ferruccio Ritossa.
Se denominaron proteínas de choque térmico debido a su mayor síntesis tras el choque térmico en las moscas de la fruta que estudió Ritossa.
Observó que el calor y el desacoplante metabólico 2,4-dinitrofenol provocaban un patrón particular de "hinchazón" en los cromosomas de las moscas de la fruta que sufrían un choque térmico.
Esta hinchazón expresaba proteínas de choque térmico, también llamadas proteínas de estrés. En 1974, Alfred Tissieres, Herschel Mitchell y Ursula Tracy descubrieron que el choque térmico fomenta la producción de un cierto número menor de proteínas y suprime la producción de una cantidad mayor de proteínas.
Este hallazgo impulsó un mayor número de estudios sobre estos descubrimientos bioquímicos en la inducción del choque térmico y su papel.
Función de las proteínas de choque térmico
Las proteínas de choque térmico desempeñan diversas funciones. Es importante comprender cinco funciones significativas: regulación en situaciones de estrés, función como chaperona, gestión de proteínas, salud cardiovascular e inmunidad.
Aumento en situaciones de estrés
La producción de grandes cantidades de proteínas de choque térmico elevado, también conocidas como proteínas del estrés, se desencadena por estrés ambiental y metabólico como:
- Infección
- Inflamación
- Ejercicio
- Luz ultravioleta
- Hambre
- Falta de oxígeno o agua (hipoxia)
- Carencia de nitrógeno en las plantas
- Exposición a materiales nocivos como etanol, arsénico, metales traza, etanol, nicotina
- Estrés quirúrgico y agentes virales
Esta regulación al alza de las proteínas de choque térmico durante el estrés ambiental forma parte de la respuesta al estrés.
Durante estas tensiones ambientales, las proteínas de la membrana externa no pueden plegarse y encajar correctamente en la membrana externa y, por lo tanto, se acumulan en el espacio periplásmico, donde las proteínas de la membrana externa son detectadas por una proteasa de la membrana interna, que pasa la señal a través de la membrana al factor de transcripción sigmaE.
Los factores sigma son subunidades de la ARN polimerasa que desempeñan funciones críticas en el inicio de la transcripción, lo que contribuye a los pasos iniciales de la síntesis del ARN.
Sin embargo, algunos investigadores están descubriendo que las proteínas de choque térmico se reclutan cuando hay un aumento de proteínas dañadas o anormales.
Ciertas proteínas bacterianas de choque térmico experimentan este proceso de regulación al alza mediante el reclutamiento de un mecanismo en el que intervienen termómetros de ARN. Estos termómetros de ARN regulan la expresión génica durante las respuestas al choque térmico y al choque frío.
Los investigadores realizaron un importante descubrimiento al descubrir que cuando se aplicaba un "pretratamiento de choque térmico leve" en moscas de la fruta, se inducía la expresión del gen del choque térmico, lo que afectaba principalmente a la traducción del ARN mensajero y no a la transcripción del ARN.
Este proceso mejoró significativamente su supervivencia tras un choque térmico a mayor temperatura.
A la inversa, las proteínas de choque térmico también se sintetizaron en las moscas de la fruta cuando se expusieron a una exposición prolongada al frío en lugar de al choque térmico.
Este resultado es significativo, ya que demuestra que cuando se expone a un pretratamiento de choque térmico leve, se obtienen beneficios sucesivos en la prevención de daños y muerte cuando se expone a un choque térmico posterior y a la exposición al frío.
Papel de las chaperonas moleculares
Ciertas proteínas de choque térmico también actúan como chaperonas moleculares intracelulares para otras proteínas, desempeñando un papel central en las interacciones entre el plegamiento de las proteínas, asegurando la conformación adecuada de las proteínas y evitando su agregación.
Las proteínas de choque térmico actúan como estabilizadores en el despliegue de proteínas mal plegadas y ayudan a transportar proteínas a través de las membranas celulares.
Dado que esta función de chaperona molecular es crucial para el mantenimiento de las proteínas, las proteínas de choque térmico se han encontrado en casi todos los organismos en niveles bajos.
Gestión
Cuando las proteínas de choque térmico no están expuestas a factores de estrés ambiental, actúan como "monitores" controlando las proteínas de las células.
El proceso de control forma parte del sistema de reparación de la célula, denominado respuesta al estrés celular o respuesta al choque térmico; consiste en transportar las proteínas viejas al proteasoma de la célula y ayudar a que las proteínas recién sintetizadas se plieguen correctamente.
Las proteínas de choque térmico parecen más propensas a la autodegradación que otras proteínas debido a su acción proteolítica, que es la descomposición de las proteínas en polipéptidos o aminoácidos durante el estrés oxidativo, la agresión proteolítica o la inflamación.
Cardiovascular
El papel que desempeñan las proteínas de choque térmico en el sistema cardiovascular es significativo: Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 y la cristalina ɑB desempeñan un papel importante en el sistema cardiovascular.
Estas funciones incluyen la unión de la óxido nítrico sintasa endotelial y la guanilato ciclasa, que intervienen en la relajación vascular, la gestión del estrés oxidativo y los factores fisiológicos y la regulación de la morfogénesis cardiaca. Las HSP también desempeñan un papel en:
- Desarrollo del fenotipo de músculo liso (tipo de músculo en los sistemas respiratorio, urinario, gastrointestinal y reproductor).
- Prevención de la agregación plaquetaria
- Función de los miocitos cardíacos
- Prevención de la apoptosis tras una lesión isquémica
- Función del músculo esquelético
- Respuesta muscular a la insulina
Las proteínas de choque térmico también pueden ser posibles dianas terapéuticas para reforzar las defensas vasculares y retrasar o evitar las complicaciones clínicas derivadas de la aterotrombosis, una enfermedad cardiovascular.
Inmunidad
Las proteínas de choque térmico desempeñan un papel en la inmunidad porque se unen a proteínas enteras y péptidos. Sin embargo, esta interacción es poco frecuente, ya que principalmente Hsp70, Hsp90 y gp96 y sus sitios de unión a péptidos contienen esta capacidad.
Además, las proteínas de choque térmico estimulan los receptores inmunitarios y su papel en el correcto plegamiento de las proteínas implicadas en las vías de señalización proinflamatorias.
Importancia médica
Factor de choque térmico 1 (HSF-1)
El HSF-1 es un factor de transcripción que interviene en el mantenimiento y la regulación de la expresión de Hsp70, que los investigadores han descubierto como un modificador polifacético de la carcinogénesis. La carcinogénesis es el proceso por el cual las células normales se transforman en cancerosas.
En un estudio con ratones HSF-1 knockout en los que los investigadores aplicaron un mutágeno tópico (un agente químico que daña permanentemente el material genético) de DMBA, los ratones HSF-1 presentaron una menor tasa de tumores cutáneos.
Además, se ha descubierto que la inhibición del HSF-1 mediante un aptámero de ARN atenúa la señalización mitogénica e inicia la apoptosis, el programa de muerte celular de las células cancerosas.
Diabetes mellitus
La diabetes mellitus es una enfermedad inmunitaria con exceso de glucosa (hiperglucemia), generalmente provocada por una deficiencia de insulina. Nuevas investigaciones sugieren una correlación entre Hsp70, Hsp60 y diabetes mellitus.
Algunas investigaciones muestran que la proporción de eHsp70 e iHsp70 podría afectar a la diabetes mellitus, lo que indica que eHsp70 e iHsp70 son biomarcadores de los estados glucémico e inflamatorio de los pacientes.
Además, un estudio analizó la Hsp70 en el suero sanguíneo de pacientes con diabetes frente a pacientes de control (sin diabetes) y descubrió que los pacientes con diabetes tenían niveles significativamente más altos de Hsp70 e incluso más altos en pacientes que llevaban más de cinco años con diabetes que los recién diagnosticados.
Este hallazgo sugiere que los niveles de Hsp70 en el suero sanguíneo indican una alteración metabólica en el curso de la diabetes.
Cáncer
Las proteínas de choque térmico pueden desempeñar un papel crucial en la identificación del cáncer. Se ha demostrado que una expresión elevada de proteínas extracelulares de choque térmico indica la existencia de células tumorales muy agresivas.
Además, se correlaciona con la proliferación celular, el estadio del cáncer y los malos resultados clínicos, lo que indica el uso potencial de la expresión de proteínas de choque térmico en el proceso de diagnóstico de un cáncer. Los oncólogos han empezado incluso a utilizar las proteínas de choque térmico para diagnosticar el cáncer oral.
Técnicas como el inmunoensayo por puntos y ELISA han demostrado su potencial en el diagnóstico del cáncer. Los investigadores han determinado que los anticuerpos fago específicos de HSP son beneficiosos en el diagnóstico del cáncer en tubos de ensayo (in vitro).
También se ha demostrado que las proteínas de choque térmico interactúan con adaptaciones del cáncer como la resistencia a los fármacos, la producción de células tumorales y la duración de la vida. La regulación al alza y a la baja de los microARN asociados al cáncer se denominan oncomirs.
La Hsp90 es una de las candidatas más prometedoras para el diagnóstico, pronóstico y tratamiento del cáncer y se ha demostrado que la Hsp70, la Hsp60 y las pequeñas HSP tienen beneficios potenciales para el tratamiento:
- Enfermedad neurodegenerativa
- Isquemia
- Muerte celular
- Autoinmunidad
- Rechazo del injerto
- Otras enfermedades críticas
Aplicaciones farmacéuticas
Vacunas contra el cáncer
Las proteínas de choque térmico actúan eficazmente como adyuvantes inmunológicos, que pueden aumentar la respuesta inmunitaria a una vacuna.
Además, algunos estudios sugieren que las proteínas de choque térmico podrían estar implicadas en la unión de los fragmentos proteicos de células muertas y malignas, como las cancerosas, y llevarlos al sistema inmunitario para que los combata.
También se ha descubierto que las proteínas de choque térmico influyen en las vías de señalización que forman parte de la formación de células cancerosas o carcinogénesis. En última instancia, las proteínas de choque térmico pueden aumentar potencialmente la eficacia de las vacunas contra el cáncer. Las proteínas de choque térmico aisladas de células tumorales pueden actuar como vacuna antitumoral.
Dado que las células tumorales están sometidas a un estrés continuo y necesitan chaperonar un gran número de oncogenes mutados o genes cancerígenos, crean una cantidad excepcional de proteínas de choque térmico dentro de las células tumorales.
Cuando se aíslan del tumor, estas proteínas de choque térmico particulares tienen un repertorio de péptidos que actúa como un mapa o huella dactilar de las células tumorales de las que proceden.
Estas proteínas de choque térmico tienen el potencial de ser aplicadas de nuevo al paciente para ayudar a combatir el tumor con el objetivo de la regresión tumoral.
Terapéutica contra el cáncer
Las proteínas de choque térmico están fuertemente expresadas intracelularmente en las células cancerosas. Son críticas para la supervivencia de las células cancerosas, e incluso promueven células más invasivas o la formación de metástasis de los tumores.
Por ello, los inhibidores de moléculas pequeñas de proteínas de choque térmico como la Hsp90 tienen potencial terapéutico contra el cáncer. Los investigadores están estudiando estas posibles terapias. Sin embargo, aún no se han realizado ensayos clínicos.
Tratamiento de la autoinmunidad
Las proteínas de choque térmico pueden actuar como patrones moleculares asociados a daños, moléculas de las células que forman parte de la respuesta inmunitaria innata liberada por las células que mueren a causa de un traumatismo o una infección. Por tanto, las proteínas de choque térmico pueden favorecer extracelularmente ciertas enfermedades autoinmunes.
Sin embargo, se ha descubierto que las proteínas de choque térmico pueden utilizarse en pacientes con enfermedades autoinmunes para inducir tolerancia inmunitaria y ayudar a tratar estas enfermedades.
Los inhibidores de la Hsp90 también tienen potencial para tratar enfermedades autoinmunes por su papel en el correcto plegamiento de las proteínas proinflamatorias. Enfermedades como la artritis reumatoide y la diabetes de tipo 1 pueden tratarse mediante tratamientos autoinmunitarios.
Aplicaciones domésticas
Exposición al calor
La exposición deliberada al calor, especialmente el uso de la sauna, puede desempeñar un papel beneficioso en el mantenimiento de una buena salud y tiene ventajas que van desde la salud cardiovascular hasta la liberación de hormonas del crecimiento.
La sauna utilizada 2-3x por semana, hasta 7x por semana de 5-20 minutos por sesión a alrededor de 80-100℃ (176-212℉) puede beneficiar la salud cardiovascular, mejorar el estado de ánimo mediante la liberación de dinorfinas y endorfinas, y mejorar las respuestas al estrés.
La exposición al calor es una forma de hormesis, un estrés leve y tolerable para el organismo que da lugar a una adaptación positiva.
El uso de una sauna puede disminuir los niveles de cortisol o estrés y favorecer la activación de las vías de reparación del ADN y la longevidad, aumentando las proteínas de choque térmico.
El estrés térmico creado en el cuerpo por el uso de la sauna aumenta la regulación intracelular de las proteínas de choque pesado, lo que evita la agregación de proteínas, ayuda a transportar las proteínas de reparación y mejora el sistema inmunitario.
El estrés térmico tiene enormes beneficios para la salud general de todas las personas. Los estudios demuestran que el estrés térmico oportuno podría aportar beneficios más típicos del ejercicio a quienes no pueden realizarlo en la medida recomendada debido a la edad, lesiones y/o enfermedades crónicas.
Exposición al frío
La exposición deliberada al frío también tiene beneficios para las proteínas de choque térmico. Un estudio sobre la exposición al frío descubrió que las temperaturas frías provocaban la introducción selectiva en los tejidos de proteínas de choque térmico en el tejido adiposo marrón, lo que tiene importantes beneficios metabólicos.
Esta expresión de proteínas de choque térmico inducida por el frío tiene ventajas específicas, ya que se produce una mayor unión de sus factores de transcripción al ADN.
Para llevar
En conclusión, el mundo de las proteínas de choque térmico (HSP) está demostrando ser una vía prometedora en nuestra búsqueda para comprender mejor y combatir las enfermedades neurodegenerativas.
Estas proteínas del estrés, encargadas de replegar las proteínas desnaturalizadas y mantener el equilibrio celular, ofrecen posibles avances en el desarrollo de terapias.
A medida que vamos desentrañando la intrincada red biológica, centrarnos en las proteínas de choque térmico podría ser la clave para abordar las complejidades de las enfermedades neurodegenerativas, ofreciendo la esperanza de mejores tratamientos y un futuro más brillante.
Referencias
Factores Sigma y Factores Antisigma bacterianos: Estructura, Función y Distribución - PMC.
Protocolos de exposición deliberada al calor para la salud y el rendimiento - Laboratorio Huberman
Proteínas extracelulares de choque térmico y cáncer: Nuevas perspectivas - PMC
Proteína de choque térmico - una visión general | ScienceDirect Topics
Heat-shock proteins: chaperoning DNA repair | Oncogene.
Proteínas de choque térmico: una diana terapéutica a tener en cuenta - PMC.
Proteínas de choque térmico: Una revisión de las chaperonas moleculares - ScienceDirect
Proteína de choque térmico - Wikipedia
El aumento de los niveles séricos de HSP70 se asocia con la duración de la diabetes - PMC
Proteínas de estrés (choque térmico) | Circulation Research
Transcripción (biología) - Wikipedia
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