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Proteínas de choque térmico reveladas: Saiba mais sobre o papel vital dessas chaperonas moleculares na saúde celular, na resposta ao estresse e suas possíveis implicações para várias condições médicas.
O que são proteínas de choque térmico?
As proteínas de choque térmico (HSP) são um grupo de proteínas encontradas em quase todos os organismos vivos, desde bactérias até seres humanos. Esse fato sugere que essas proteínas evoluíram desde cedo e têm funções importantes na maioria dos seres.
Elas são produzidas em resposta à exposição das células a condições estressantes. Essas condições estressantes foram entendidas principalmente como choque térmico.
Ainda assim, sabemos que as proteínas de choque térmico também são produzidas durante a exposição ao frio e à luz ultravioleta e quando uma ferida está cicatrizando ou há remodelação do tecido.
As proteínas de choque térmico são divididas em peso molecular, estrutura e função em cinco famílias principais: HSP100, 90, 70, 60 e pequenas proteínas de choque térmico (sHsp). Cada número refere-se ao peso respectivo da proteína em quilodaltons.
A pequena proteína ubiquitina é pequena em tamanho, com oito quilodaltons, e tem características de proteína de choque térmico, marcando as proteínas para degradação.
Descobriu-se que as sHsp atuam como chaperonas de baixo peso molecular, ajudam a regular a montagem do citoesqueleto e estão associadas às miofibrilas.
As proteínas de estresse mais comuns podem aumentar para níveis altos nas células com proteína de choque térmico, mas também podem existir em níveis baixos a moderados em células que não foram expostas ao estresse, demonstrando que elas desempenham um papel nas células normais.
Na maioria dos mamíferos, a Hsp90 e a Hsp60 são abundantes em temperaturas normais, mas a proteína de choque térmico 70 (Hsp70) é pouco detectável, mas é ainda mais induzida pelo estresse.
Em Escherichia coli, por exemplo, em temperaturas normais, a Hsp6p e a Hsp70 compõem 1,5% da proteína total da célula, mas são compostas por 30% após o choque térmico. Foi demonstrado que esse tipo de HSP aumenta a expressão das moléculas de adesão celular intracelular e das moléculas de adesão celular vascular.
Certas proteínas de choque térmico funcionam como uma chaperona, estabilizando novas proteínas à medida que são criadas, garantindo que elas se dobrem ou redobrem corretamente as proteínas danificadas pelo estresse térmico. Esse processo é regulado por transcrição, em que um segmento de DNA é copiado em RNA.
As proteínas de choque térmico são reguladas positivamente, um processo pelo qual a célula aumenta drasticamente a quantidade de um componente celular, como RNA ou proteína, após sofrer um estímulo externo.
Essa regulação positiva é fundamental para a resposta ao choque térmico e é induzida pelos fatores de transcrição denominados fatores de choque térmico (HSF).
Descoberta
As proteínas de choque térmico foram descobertas por acidente em 1962 pelo geneticista italiano Ferruccio Ritossa.
Elas foram chamadas de proteínas de choque térmico devido ao aumento de sua síntese após o choque térmico nas moscas-das-frutas que Ritossa estudou.
Ele observou que o calor e o desacoplador metabólico 2,4-dinitrofenol causavam um padrão específico de "inchaço" nos cromossomos das moscas-das-frutas que sofriam choque térmico.
Esse inchaço expressava proteínas de choque térmico, também chamadas de proteínas de estresse. Em 1974, Alfred Tissieres, Herschel Mitchell e Ursula Tracy descobriram que o choque térmico estimula a produção de um número menor de proteínas e suprime a produção de uma quantidade maior de proteínas.
Essa descoberta deu início a um grande número de estudos sobre essas descobertas bioquímicas sobre a indução do choque térmico e sua função.
A função das proteínas de choque térmico
As proteínas de choque térmico têm algumas funções diferentes. É importante entender cinco funções significativas: regulação no estresse, função como chaperona, gerenciamento de proteínas, saúde cardiovascular e imunidade.
Upregulação no estresse
A produção de grandes quantidades de proteínas de alto choque térmico, também conhecidas como proteínas de estresse, é desencadeada por estresses ambientais e metabólicos, como o estresse de temperatura:
- Infecção
- Inflamação
- Exercício
- Luz UV
- Fome
- Falta de oxigênio ou água (hipóxia)
- Deficiência de nitrogênio nas plantas
- Exposição a materiais nocivos como etanol, arsênico, traços de metais, etanol, nicotina
- Estresse cirúrgico e agentes virais
Essa regulação positiva das proteínas de choque térmico durante estresses ambientais faz parte da resposta ao estresse.
Durante esses estresses ambientais, as proteínas da membrana externa não conseguem se dobrar e se encaixar corretamente na membrana externa e, portanto, se acumulam no espaço periplasmático, onde as proteínas da membrana externa são detectadas por uma protease da membrana interna, que passa o sinal através da membrana para o fator de transcrição sigmaE.
Os fatores Sigma são subunidades da RNA polimerase que desempenham funções essenciais no início da transcrição, o que ajuda nas etapas iniciais da síntese de RNA.
No entanto, alguns pesquisadores estão descobrindo que as proteínas de choque térmico são recrutadas quando há um aumento de proteínas danificadas ou anormais.
Certas proteínas bacterianas de choque térmico passam por esse processo de regulação positiva recrutando um mecanismo que envolve termômetros de RNA. Esses termômetros de RNA regulam a expressão gênica durante as respostas ao choque térmico e ao choque frio.
Uma descoberta importante foi feita por pesquisadores que descobriram que, quando um "pré-tratamento de choque térmico leve" foi aplicado em moscas-das-frutas, ele induziu a expressão do gene do choque térmico, afetando principalmente a tradução do RNA mensageiro e não a transcrição do RNA.
Esse processo aumentou significativamente sua sobrevivência após um choque térmico de temperatura mais alta.
Ao contrário, as proteínas de choque térmico também foram sintetizadas em moscas-das-frutas quando expostas à exposição prolongada ao frio em vez de ao choque térmico.
Esse resultado é significativo, pois mostra que, quando expostos a um pré-tratamento de choque térmico leve, há benefícios sucessivos na prevenção de danos e morte quando expostos a um choque térmico seguinte e à exposição ao frio.
Papel como chaperonas moleculares
Certas proteínas de choque térmico também atuam como chaperonas moleculares intracelulares para outras proteínas, desempenhando um papel central nas interações entre o dobramento de proteínas, garantindo a conformação apropriada da proteína e evitando a agregação de proteínas.
As proteínas de choque térmico atuam como estabilizadores no desdobramento de proteínas mal dobradas e ajudam a transportar proteínas através das membranas celulares.
Como essa função de chaperona molecular é fundamental para a manutenção das proteínas, as proteínas de choque térmico foram encontradas em quase todos os organismos em níveis baixos.
Gerenciamento
Quando as proteínas de choque térmico não são expostas a estressores ambientais, elas atuam como "monitores", monitorando as proteínas das células.
O processo de monitoramento faz parte do sistema de reparo da célula, chamado de resposta ao estresse celular ou resposta ao choque térmico; ele consiste em transportar proteínas antigas para o proteassoma da célula e ajudar as proteínas recém-sintetizadas a se dobrarem corretamente.
As proteínas de choque térmico parecem mais propensas à autodegradação quando comparadas a outras proteínas devido à sua ação proteolítica, que é a quebra de proteínas em polipeptídeos ou aminoácidos durante o estresse oxidativo, agressão proteolítica ou inflamação.
Cardiovascular
A função que as proteínas de choque térmico desempenham no sistema cardiovascular é significativa, sendo que Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 e a cristalina ɑB desempenham uma função importante no sistema cardiovascular.
Essas funções incluem a ligação da óxido nítrico sintase endotelial e da guanilato ciclase, que estão envolvidas no relaxamento vascular, controlando o estresse oxidativo e os fatores fisiológicos e regulando a morfogênese cardíaca. As HSPs também desempenham um papel em:
- Desenvolvimento do fenótipo do músculo liso (tipo de músculo nos sistemas respiratório, urinário, gastrointestinal e reprodutivo)
- Prevenção da agregação plaquetária
- Função dos miócitos cardíacos
- Prevenção da apoptose após uma lesão isquêmica
- Função do músculo esquelético
- Resposta da insulina muscular
As proteínas de choque térmico também podem ser alvos terapêuticos em potencial para fortalecer as defesas vasculares e retardar ou evitar complicações clínicas decorrentes da aterotrombose, uma doença cardiovascular.
Imunidade
As proteínas de choque térmico desempenham um papel na imunidade porque se ligam a proteínas e peptídeos inteiros. Essa interação, no entanto, é rara, principalmente com Hsp70, Hsp90 e gp96 e seus locais de ligação a peptídeos que contêm essa capacidade.
Além disso, as proteínas de choque térmico estimulam os receptores imunológicos e sua função no dobramento correto das proteínas envolvidas nas vias de sinalização pró-inflamatórias.
Significado médico
Fator de choque térmico 1 (HSF-1)
O HSF-1 é um fator de transcrição que desempenha um papel na manutenção e na regulação positiva da expressão da Hsp70, que os pesquisadores descobriram ser um modificador multifacetado da carcinogênese. A carcinogênese é o processo pelo qual as células normais são transformadas em células cancerosas.
Em um estudo com camundongos nocauteados para HSF-1 em que os pesquisadores aplicaram um mutagênico tópico (um agente químico que danifica permanentemente o material genético) de DMBA, os camundongos HSF-1 apresentaram uma taxa menor de tumores de pele.
Além disso, foi constatado que a inibição do HSF-1 por um aptâmero de RNA atenua a sinalização mitogênica e inicia a apoptose, o programa de morte celular das células cancerígenas.
Diabetes Mellitus
O diabetes mellitus é uma doença imunológica com excesso de glicose (hiperglicemia), geralmente causada por uma deficiência de insulina. Novas pesquisas sugerem uma correlação entre Hsp70, Hsp60 e diabetes mellitus.
Algumas pesquisas demonstram que a proporção de eHsp70 e iHsp70 pode afetar o diabetes mellitus, indicando que a eHsp70 e a iHsp70 são biomarcadores dos estados glicêmico e inflamatório dos pacientes.
Além disso, um estudo analisou a Hsp70 no soro sanguíneo de pacientes com diabetes em comparação com pacientes de controle (sem diabetes) e descobriu que os pacientes com diabetes apresentavam níveis significativamente mais altos de Hsp70 e ainda mais altos em pacientes com diabetes há mais de cinco anos do que aqueles recém-diagnosticados.
Esse achado sugere que os níveis de Hsp70 no soro sangüíneo indicam um distúrbio metabólico no curso do diabetes.
Câncer
As proteínas de choque térmico têm o potencial de desempenhar um papel crucial na identificação do câncer. Foi demonstrado que a alta expressão de proteínas extracelulares de choque térmico indica células tumorais altamente agressivas.
Além disso, ela se correlaciona com a proliferação celular, o estágio do câncer e os resultados clínicos ruins, o que indica o uso potencial da expressão da proteína de choque térmico no processo de diagnóstico do câncer. Os oncologistas até começaram a usar as proteínas de choque térmico para diagnosticar o câncer bucal.
Técnicas como imunoensaio por pontos e ELISA demonstraram potencial no diagnóstico do câncer. Os pesquisadores determinaram que os anticorpos de fago específicos para HSP são benéficos no diagnóstico de câncer em tubo de ensaio (in vitro).
Também foi demonstrado que as proteínas de choque térmico interagem com as adaptações do câncer, como resistência a medicamentos, produção de células tumorais e tempo de vida. A regulação positiva e a regulação negativa do microRNA associado ao câncer são chamadas de oncomirs.
A Hsp90 é uma das candidatas mais promissoras para o diagnóstico, o prognóstico e o tratamento do câncer, e a Hsp70, a Hsp60 e as pequenas HSPs demonstraram ter benefícios potenciais para o tratamento:
- Doença neurodegenerativa
- Isquemia
- Morte celular
- Autoimunidade
- Rejeição do enxerto
- Outras doenças críticas
Aplicações farmacêuticas
Vacinas contra o câncer
As proteínas de choque térmico atuam eficientemente como adjuvantes imunológicos, o que pode aumentar a resposta imunológica a uma vacina.
Além disso, alguns estudos sugerem que as proteínas de choque térmico podem estar envolvidas na ligação de fragmentos de proteínas de células mortas e malignas, como as células cancerosas, e levá-las ao sistema imunológico para combatê-las.
Descobriu-se também que as proteínas de choque térmico afetam as vias de sinalização que fazem parte da formação de células cancerosas ou da carcinogênese. Por fim, as proteínas de choque térmico podem aumentar a eficácia das vacinas contra o câncer. As proteínas de choque térmico isoladas de células tumorais podem atuar como uma vacina antitumoral.
Como as células tumorais estão sob estresse contínuo e precisam acompanhar um grande número de oncogenes mutantes ou genes causadores de câncer, elas criam uma quantidade excepcional de proteínas de choque térmico dentro das células tumorais.
Quando isoladas do tumor, essas proteínas específicas de choque térmico têm um repertório de peptídeos que funciona como um mapa ou impressão digital das células tumorais de onde vieram.
Essas proteínas de choque térmico têm o potencial de serem aplicadas de volta ao paciente para ajudar a combater o tumor com o objetivo de regressão tumoral.
Terapêutica anticâncer
As proteínas de choque térmico são fortemente expressas intracelularmente em células cancerosas. Elas são essenciais para a sobrevivência das células cancerosas, promovendo até mesmo células mais invasivas ou a formação de metástases de tumores.
Por isso, os inibidores de pequenas moléculas de proteínas de choque térmico, como a Hsp90, têm o potencial de ser uma terapia anticâncer. Os pesquisadores estão estudando essas possíveis terapêuticas. Entretanto, os testes clínicos ainda não foram realizados.
Tratamento de autoimunidade
As proteínas de choque térmico podem atuar como padrões moleculares associados a danos, moléculas nas células que fazem parte da resposta imune inata liberada das células que morrem por trauma ou infecção. Portanto, as proteínas de choque térmico podem estimular extracelularmente determinadas doenças autoimunes.
No entanto, descobriu-se que as proteínas de choque térmico podem ser usadas em pacientes com doenças autoimunes para induzir a tolerância imunológica e ajudar a tratar essas doenças.
Os inibidores de Hsp90 também têm o potencial de tratar doenças autoimunes com sua função no dobramento correto de proteínas pró-inflamatórias. Doenças como artrite reumatoide e diabetes tipo 1 podem ser tratadas por meio de tratamentos de autoimunidade.
Aplicativos em casa
Exposição ao calor
A exposição deliberada ao calor, especialmente o uso da sauna, pode desempenhar um papel benéfico na manutenção da boa saúde e tem benefícios que vão desde a saúde cardiovascular até a liberação de hormônios de crescimento.
A sauna usada de 2 a 3 vezes por semana, até 7 vezes por semana, de 5 a 20 minutos por sessão, a cerca de 80-100°C (176-212°C), pode beneficiar a saúde cardiovascular, melhorar o humor por meio da liberação de dinorfinas e endorfinas e melhorar as respostas ao estresse.
A exposição ao calor é uma forma de hormese, um estresse leve e tolerável para o corpo que resulta em uma adaptação positiva.
O uso da sauna pode diminuir os níveis de cortisol ou estresse e estimular a ativação das vias de reparo do DNA e da longevidade, aumentando as proteínas de choque térmico.
O estresse térmico criado no corpo pelo uso da sauna aumenta a regulação intracelular das proteínas de choque pesado, evitando a agregação de proteínas, ajudando a transportar proteínas de reparo e melhorando o sistema imunológico.
O estresse por calor traz enormes benefícios para a saúde geral de todas as pessoas. Estudos mostram que o estresse térmico oportuno pode trazer benefícios mais comuns em exercícios para aqueles que não podem se exercitar na medida recomendada devido à idade, lesão e/ou doença crônica.
Exposição ao frio
A exposição deliberada ao frio também traz benefícios para as proteínas de choque térmico. Um estudo sobre exposição ao frio descobriu que as temperaturas frias resultaram na introdução seletiva de proteínas de choque térmico no tecido adiposo marrom, o que traz benefícios metabólicos significativos.
Essa expressão da proteína de choque térmico induzida pelo frio tem benefícios específicos, pois há uma maior ligação de seus fatores de transcrição ao DNA.
Para levar
Em conclusão, o mundo das proteínas de choque térmico (HSPs) está provando ser um caminho promissor em nossa busca para entender melhor e combater as doenças neurodegenerativas.
Essas proteínas de estresse, encarregadas de redobrar as proteínas desnaturadas e manter o equilíbrio celular, oferecem possíveis avanços no desenvolvimento de terapias.
À medida que desvendamos a intrincada teia biológica, o direcionamento das proteínas de choque térmico pode ser a chave para abordar as complexidades das doenças neurodegenerativas, oferecendo esperança de melhores tratamentos e um futuro mais brilhante.
Referências
Fatores Sigma e Fatores Anti-Sigma Bacterianos: Estrutura, função e distribuição - PMC.
Protocolos de exposição deliberada ao calor para saúde e desempenho - Huberman Lab
Proteínas extracelulares de choque térmico e câncer: Novas perspectivas - PMC
Proteína de choque térmico - uma visão geral | ScienceDirect Topics
Proteínas de choque térmico: chaperoning DNA repair | Oncogene.
Proteínas de choque térmico: um alvo terapêutico que vale a pena considerar - PMC.
Proteínas de choque térmico: Uma revisão das chaperonas moleculares - ScienceDirect
Proteína de choque térmico - Wikipedia
O aumento dos níveis séricos de HSP70 está associado à duração do diabetes - PMC
Proteínas de estresse (choque térmico) | Circulation Research
Transcrição (biologia) - Wikipédia
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