Table of Contents
Hitteschok-eiwitten onthuld: Leer meer over de vitale rol van deze moleculaire chaperones in cellulaire gezondheid, stressrespons en hun mogelijke implicaties voor verschillende medische aandoeningen.
Wat zijn hitteschokeiwitten?
Hitteschok-eiwitten (HSP) zijn een groep eiwitten die in bijna alle levende organismen voorkomen, van bacteriën tot mensen. Dit feit suggereert dat deze eiwitten al vroeg geëvolueerd zijn en een belangrijke rol spelen in de meeste wezens.
Ze worden geproduceerd als reactie op de blootstelling van cellen aan stressvolle omstandigheden. Deze stressvolle omstandigheden zijn voornamelijk bekend als hitteschokken.
Toch weten we dat hitteschok-eiwitten ook worden aangemaakt tijdens blootstelling aan kou en UV-licht en wanneer een wond aan het genezen is of wanneer er sprake is van weefselremodellering.
Hitteschokproteïnen worden op basis van molecuulgewicht, structuur en functie onderverdeeld in vijf grote families; HSP100, 90, 70, 60 en kleine hitteschokproteïnen (sHsp). Elk getal verwijst naar het respectieve gewicht van het eiwit in kilodalton.
Het kleine eiwit ubiquitine is acht kilodalton groot en heeft kenmerken van heat shock proteïnen, waarmee eiwitten worden gemarkeerd voor afbraak.
Een sHsp heeft een alfakristallijn domein van ongeveer 80 aminozuren. Van sHsp is ontdekt dat het fungeert als chaperones met een laag moleculair gewicht, helpt bij het reguleren van de opbouw van het cytoskelet en geassocieerd is met myofibrillen.
De meer algemene stressproteïnen kunnen toenemen tot hoge niveaus in hitteschokcellen, maar ze kunnen ook bestaan in lage tot matige niveaus in cellen die niet zijn blootgesteld aan stress, wat aantoont dat ze een rol spelen in normale cellen.
Bij de meeste zoogdieren zijn Hsp90 en Hsp60 overvloedig aanwezig bij normale temperaturen, maar heat shock protein 70 (Hsp70) is nauwelijks detecteerbaar maar wordt verder geïnduceerd door stress.
In Escherichia coli bijvoorbeeld maken Hsp6p en Hsp70 bij normale temperaturen 1,5% uit van het totale celeiwit, maar na een hitteschok maken ze 30% uit. Van dit soort HSP is aangetoond dat het de expressie van intracellulaire celadhesiemoleculen en vasculaire celadhesiemoleculen verhoogt.
Bepaalde hitteschokeiwitten fungeren als chaperonne door nieuwe eiwitten te stabiliseren wanneer ze worden aangemaakt, door ervoor te zorgen dat ze eiwitten die door hittestress zijn beschadigd, correct opvouwen of opnieuw opvouwen. Dit proces is transcriptioneel gereguleerd, waarbij een segment van het DNA wordt gekopieerd naar RNA.
Hitteschokeiwitten zijn geüpreguleerd, een proces waarbij de cel de hoeveelheid van een cellulaire component, zoals RNA of eiwit, drastisch verhoogt na het ondergaan van een externe stimulus.
Deze upregulatie is cruciaal voor de hitteschokrespons en wordt geïnduceerd door de transcriptiefactoren die hitteschokfactoren (HSF) worden genoemd.
Ontdekking
Hitteschok-eiwitten werden in 1962 bij toeval ontdekt door de Italiaanse geneticus Ferruccio Ritossa.
Ze werden hitteschokeiwitten genoemd vanwege hun verhoogde synthese na een hitteschok in de fruitvliegen die Ritossa bestudeerde.
Hij merkte op dat hitte en de stofwisselingsontkoppelaar 2,4-dinitrofenol een bepaald patroon van "puffing" veroorzaakten in de chromosomen van fruitvliegen die leden aan een hitteschok.
Dit puffen bracht hitteschok-eiwitten, ook wel stress-eiwitten genoemd, tot expressie. In 1974 ontdekten Alfred Tissieres, Herschel Mitchell en Ursula Tracy dat een hitteschok de aanmaak van een bepaald kleiner aantal eiwitten stimuleert en de aanmaak van een groter aantal eiwitten onderdrukt.
Deze bevinding gaf de aanzet tot een groter aantal onderzoeken naar deze biochemische bevindingen over de inductie van hitteschokken en de rol ervan.
De functie van hitteschok-eiwitten
Hitteschok-eiwitten hebben een aantal verschillende rollen. Vijf belangrijke rollen zijn belangrijk om te begrijpen: regulatie bij stress, rol als chaperonne, beheer van eiwitten, cardiovasculaire gezondheid en immuniteit.
Upregulatie bij stress
De productie van grote hoeveelheden hoge hitteschok-eiwitten, ook wel stress-eiwitten genoemd, wordt uitgelokt door omgevings- en metabolische stress, zoals:
- Infectie
- Ontsteking
- Oefening
- UV-licht
- Honger
- Gebrek aan zuurstof of water (hypoxie)
- Stikstoftekort bij planten
- Blootstelling aan schadelijke stoffen zoals ethanol, arsenicum, sporenmetalen, ethanol, nicotine
- Chirurgische stress en virale agentia
Deze upregulatie van hitteschok-eiwitten tijdens omgevingsstress maakt deel uit van de stressrespons.
Tijdens deze omgevingsstress kunnen buitenmembraaneiwitten zich niet goed opvouwen en passen ze niet goed in het buitenmembraan. Daarom hopen ze zich op in de periplasmatische ruimte, waar de buitenmembraaneiwitten worden gedetecteerd door een binnenmembraanprotease, die het signaal door het membraan aan de sigmaE-transcriptiefactor doorgeeft.
Sigma-factoren zijn subeenheden van RNA-polymerase die een cruciale rol spelen in de transcriptie-initiatie, die helpen bij de eerste stappen van de RNA-synthese.
Toch ontdekken sommige onderzoekers dat hitteschok-eiwitten worden gerekruteerd wanneer er een toename is van beschadigde of abnormale eiwitten.
Bepaalde bacteriële hitteschok-eiwitten ondergaan dit upregulatieproces door gebruik te maken van een mechanisme waarbij RNA-thermometers betrokken zijn. Deze RNA-thermometers reguleren de genexpressie tijdens reacties op hitteschokken en koudeschokken.
Een belangrijke ontdekking werd gedaan door onderzoekers die ontdekten dat wanneer een "milde hitteschok voorbehandeling" werd toegepast bij fruitvliegen, dit de expressie van hitteschokgenen induceerde, wat voornamelijk invloed had op de vertaling van het boodschapper-RNA en niet op de transcriptie van RNA.
Dit proces verbeterde hun overleving na een hitteschok van hogere temperatuur aanzienlijk.
Omgekeerd werden er ook hitteschok-eiwitten gesynthetiseerd in fruitvliegen wanneer ze werden blootgesteld aan langdurige blootstelling aan kou in plaats van aan hitteschok.
Dit resultaat is belangrijk omdat het aantoont dat bij blootstelling aan een milde hitteschok voorbehandeling, er opeenvolgende voordelen zijn in het voorkomen van schade en sterfte bij blootstelling aan een volgende hitteschok en blootstelling aan koude.
Rol als moleculaire chaperones
Bepaalde hitteschokeiwitten fungeren ook als intracellulaire moleculaire chaperones voor andere eiwitten en spelen een centrale rol in de interacties tussen eiwitvouwen, zorgen voor de juiste eiwitconformatie en voorkomen eiwitaggregatie.
Hitteschokeiwitten fungeren als stabilisatoren bij het ontvouwen van verkeerd gevouwen eiwitten en helpen bij het transport van eiwitten over celmembranen.
Omdat deze rol als moleculaire chaperon cruciaal is voor het behoud van eiwitten, zijn er in bijna alle organismen op lage niveaus hitteschokeiwitten gevonden.
Beheer
Wanneer hitteschok-eiwitten niet worden blootgesteld aan milieustressoren, fungeren ze als "bewakers" door de eiwitten van cellen te controleren.
Het controleproces maakt deel uit van het herstelsysteem van de cel, dat de cellulaire stressrespons of hitteschokrespons wordt genoemd; het bestaat uit het transporteren van oude eiwitten naar het proteasoom van de cel en het correct vouwen van nieuw gesynthetiseerde eiwitten.
Hitteschokeiwitten lijken gevoeliger voor zelfafbraak dan andere eiwitten vanwege hun proteolytische werking, wat de afbraak van eiwitten in polypeptiden of aminozuren is tijdens oxidatieve stress, proteolytische agressie of ontsteking.
Cardiovasculair
Warmteschokproteïnen spelen een belangrijke rol in hart- en vaatziekten. Hsp90, Hsp84, Hsp70, Hsp27, Hsp20 en ɑB kristalline spelen allemaal een belangrijke rol in hart- en vaatziekten.
Deze rollen omvatten het binden van endotheliaal stikstofoxidesynthase en guanylaatcyclase, die betrokken zijn bij vasculaire ontspanning, het beheersen van oxidatieve stress en fysiologische factoren en het reguleren van cardiale morfogenese. HSP's spelen ook een rol in:
- Ontwikkeling van gladde spierfenotype (type spier in de ademhalings-, urineweg-, GI- en voortplantingssystemen)
- Bloedplaatjesaggregatie voorkomen
- Hartspierfunctie
- Preventie van apoptose na ischemisch letsel
- Skeletspierfunctie
- Insulinerespons van spieren
Hitteschokeiwitten kunnen ook potentiële therapeutische doelwitten zijn om de vaatafweer te versterken en klinische complicaties als gevolg van atherotrombose - een hart- en vaatziekte - uit te stellen of te voorkomen.
Immuniteit
Hitteschok-eiwitten spelen een rol in immuniteit omdat ze binden aan hele eiwitten en peptiden. Deze interactie is echter zeldzaam; voornamelijk Hsp70, Hsp90 en gp96 en hun peptide-bindende sites hebben deze eigenschap.
Daarnaast stimuleren hitteschokeiwitten de immuunreceptoren en hun rol in de correcte vouwing van eiwitten die betrokken zijn bij de pro-inflammatoire signaalwegen.
Medische betekenis
Hitteschokfactor 1 (HSF-1)
HSF-1 is een transcriptiefactor die een rol speelt bij het onderhouden en upreguleren van de Hsp70 expressie, waarvan onderzoekers hebben ontdekt dat het een veelzijdige modificator van carcinogenese is. Carcinogenese is het proces waarbij normale cellen veranderen in kankercellen.
In een onderzoek met HSF-1 knock-out muizen waarbij onderzoekers een plaatselijk mutageen (een chemisch middel dat permanent genetisch materiaal beschadigt) DMBA aanbrachten, hadden de HSF-1 muizen een lager aantal huidtumoren.
Daarnaast is ontdekt dat remming van HSF-1 door een RNA aptameer mitogene signalering vermindert en apoptose, het programma voor celdood van kankercellen, in gang zet.
Diabetes Mellitus
Diabetes mellitus is een immuunziekte met een overschot aan glucose (hyperglycemie), meestal veroorzaakt door een insulinetekort. Nieuw onderzoek suggereert een verband tussen Hsp70, Hsp60 en diabetes mellitus.
Sommige onderzoeken tonen aan dat de verhouding tussen eHsp70 en iHsp70 van invloed kan zijn op diabetes mellitus, wat erop wijst dat eHsp70 en iHsp70 biomarkers zijn voor de glykemische en ontstekingsstatus van patiënten.
Bovendien werd in een onderzoek gekeken naar Hsp70 in bloedserum bij patiënten met diabetes versus controlepatiënten (geen diabetes) en werd vastgesteld dat patiënten met diabetes significant hogere niveaus van Hsp70 hadden en zelfs hoger bij patiënten die al langer dan vijf jaar diabetes hadden dan bij patiënten die net gediagnosticeerd waren.
Deze bevinding suggereert dat de niveaus van Hsp70 in bloedserum wijzen op metabole stoornissen in het verloop van diabetes.
Kanker
Hitteschok-eiwitten kunnen een cruciale rol spelen bij de identificatie van kanker. Er is aangetoond dat een hoge expressie van extracellulaire hitteschokeiwitten duidt op zeer agressieve tumorcellen.
Ook correleert het met celproliferatie, kankerstadium en slechte klinische resultaten, wat wijst op het potentiële gebruik van heat shock protein-expressie in het proces van kankerdiagnose. Oncologen zijn zelfs begonnen met het gebruik van heat shock proteïnen om mondkanker te diagnosticeren.
Technieken zoals dot immunoassay en ELISA hebben hun potentieel aangetoond bij kankerdiagnostiek. Onderzoekers hebben vastgesteld dat HSP-specifieke faagantilichamen nuttig zijn bij kankerdiagnostiek in reageerbuizen (in vitro).
Er is ook aangetoond dat hitteschok-eiwitten een wisselwerking hebben met kankeraanpassingen zoals resistentie tegen medicijnen, tumorcelproductie en levensduur. De up- en down-regulatie van microRNA's die in verband worden gebracht met kanker worden oncomirs genoemd.
Hsp90 is een van de meest veelbelovende kandidaten voor de diagnose, prognose en behandeling van kanker en van Hsp70, Hsp60 en kleine HSP is aangetoond dat ze potentiële voordelen hebben voor de behandeling:
- Neurodegeneratieve ziekte
- Ischemie
- Celdood
- Auto-immuniteit
- Afstoting van het transplantaat
- Andere kritieke ziekten
Farmaceutische toepassingen
Vaccins tegen kanker
Hitteschok-eiwitten werken efficiënt als immunologische hulpstoffen, die de immuunrespons op een vaccin kunnen verhogen.
Daarnaast suggereren sommige onderzoeken dat hitteschok-eiwitten betrokken zouden kunnen zijn bij het binden van eiwitfragmenten van dode en kwaadaardige cellen, zoals kankercellen, en deze naar het immuunsysteem te brengen om ze te bestrijden.
Er is ook ontdekt dat hitteschok-eiwitten de signaalroutes beïnvloeden die deel uitmaken van de vorming van kankercellen of carcinogenese. Uiteindelijk kunnen hitteschok-eiwitten mogelijk de effectiviteit van vaccins tegen kanker verhogen. Geïsoleerde hitteschok-eiwitten uit tumorcellen kunnen fungeren als een anti-tumorvaccin.
Omdat tumorcellen onder voortdurende stress staan en grote aantallen gemuteerde oncogenen of kankerverwekkende genen moeten afvoeren, maken ze een uitzonderlijke hoeveelheid hitteschok-eiwitten aan in de tumorcellen.
Wanneer deze specifieke hitteschokeiwitten uit de tumor worden geïsoleerd, hebben ze een peptidenrepertoire dat fungeert als een kaart of vingerafdruk van de tumorcellen waar ze vandaan komen.
Deze hitteschok-eiwitten kunnen mogelijk worden teruggegeven aan de patiënt om de tumor te helpen bestrijden met als doel tumorregressie.
Antikanker Therapeutica
Hitteschok-eiwitten komen intracellulair sterk tot expressie in kankercellen. Ze zijn cruciaal voor de overleving van kankercellen en bevorderen zelfs meer invasieve cellen of de metastasevorming van tumoren.
Daarom hebben kleine molecuulremmers van hitteschok-eiwitten zoals Hsp90 het potentieel om kanker te bestrijden. Onderzoekers bestuderen deze potentiële geneesmiddelen. Klinische proeven moeten echter nog plaatsvinden.
Behandeling van auto-immuniteit
Hitteschok-eiwitten kunnen fungeren als schade-geassocieerde moleculaire patronen, moleculen in cellen die deel uitmaken van de aangeboren immuunrespons die vrijkomt uit cellen die sterven als gevolg van een trauma of infectie. Daarom kunnen hitteschokeiwitten bepaalde auto-immuunziekten extracellulair stimuleren.
Er is echter ontdekt dat hitteschokproteïnen kunnen worden gebruikt bij patiënten met auto-immuunziekten om immuuntolerantie op te wekken en deze ziekten te helpen behandelen.
Hsp90-remmers hebben ook het potentieel om auto-immuunziekten te behandelen vanwege hun rol in het correct vouwen van ontstekingsbevorderende eiwitten. Ziekten als reumatoïde artritis en diabetes type 1 kunnen worden behandeld met behulp van auto-immuunbehandelingen.
Toepassingen voor thuis
Blootstelling aan hitte
Doelbewuste blootstelling aan warmte, vooral saunagebruik, kan een gunstige rol spelen bij het behouden van een goede gezondheid en heeft voordelen variërend van cardiovasculaire gezondheid tot het vrijmaken van groeihormonen.
Gebruik van de sauna 2-3 keer per week, tot 7 keer per week 5-20 minuten per sessie bij een temperatuur van ongeveer 80-100℃ (176-212℉) kan goed zijn voor hart en bloedvaten, de stemming verbeteren door het vrijkomen van dynorfine en endorfine, en de stressrespons verbeteren.
Blootstelling aan hitte is een vorm van hormese, een milde, verdraagbare stress op het lichaam die resulteert in een positieve aanpassing.
Het gebruik van een sauna kan het cortisol- of stressniveau verlagen en de activering van DNA-herstel en levensverlengende paden stimuleren, door een toename van heat shock-eiwitten.
De thermische stress die bij saunagebruik in het lichaam ontstaat, verhoogt de intracellulaire werking van eiwitten die zware schokken veroorzaken, waardoor eiwitaggregatie wordt voorkomen, hersteleiwitten worden getransporteerd en het immuunsysteem wordt versterkt.
Hittestress heeft enorme voordelen voor de algehele gezondheid van alle mensen. Studies tonen aan dat tijdige hittestress voordelen met zich meebrengt die gewoonlijk worden gevonden bij lichaamsbeweging voor mensen die niet in staat zijn om te sporten in de aanbevolen mate vanwege leeftijd, letsel en/of chronische ziekte.
Blootstelling aan kou
Opzettelijke blootstelling aan koude heeft ook voordelen voor heat shock-eiwitten. Uit een onderzoek naar blootstelling aan koude bleek dat koude temperaturen resulteerden in de weefselselectieve introductie van heat shock-eiwitten in bruin vetweefsel, wat aanzienlijke metabole voordelen heeft.
Deze koude-geïnduceerde expressie van heat shock proteïnen heeft specifieke voordelen omdat hun transcriptiefactoren beter binden aan DNA.
Afhaalmaaltijden
Concluderend kan gesteld worden dat de wereld van heat shock proteins (HSP's) een veelbelovende weg blijkt te zijn in onze zoektocht naar een beter begrip en bestrijding van neurodegeneratieve ziekten.
Deze stress-eiwitten, die tot taak hebben om gedenatureerde eiwitten opnieuw te vouwen en het cellulaire evenwicht te bewaren, bieden potentiële doorbraken in de ontwikkeling van therapieën.
Nu we het ingewikkelde biologische web ontrafelen, zou het richten op hitteschokproteïnen de sleutel kunnen zijn tot het aanpakken van de complexiteit van neurodegeneratieve ziekten, en hoop kunnen bieden op betere behandelingen en een betere toekomst.
Referenties
Bacteriële Sigma Factoren en Anti-Sigma Factoren: Structuur, functie en distributie - PMC.
Protocollen voor bewuste blootstelling aan hitte voor gezondheid en prestaties - Huberman Lab
Extracellulaire hitteschok-eiwitten en kanker: Nieuwe perspectieven - PMC
Heat Shock Protein - een overzicht | ScienceDirect Topics
Hitteschok-eiwitten: chaperonneren DNA-herstel | Oncogene.
Hitteschok-eiwitten: een therapeutisch doelwit dat het overwegen waard is - PMC.
Hitteschok-eiwitten: Een overzicht van de moleculaire chaperones - ScienceDirect
Verhoogde serum HSP70-waarden hangen samen met de duur van diabetes - PMC
Stress (Hitte Schok) Eiwitten | Circulatie Onderzoek
Transcriptie (biologie) - Wikipedia
Disclaimer
De inhoud van dit artikel is alleen bedoeld voor informatieve doeleinden en is niet bedoeld ter vervanging van professioneel medisch advies, diagnose of behandeling. Het wordt altijd aanbevolen om een gekwalificeerde zorgverlener te raadplegen voordat u veranderingen aanbrengt in uw gezondheid of als u vragen of zorgen hebt over uw gezondheid. Anahana is niet aansprakelijk voor fouten, weglatingen of gevolgen die kunnen voortvloeien uit het gebruik van de verstrekte informatie.
By: Anahana
The Anahana team of researchers, writers, topic experts, and computer scientists come together worldwide to create educational and practical wellbeing articles, courses, and technology. Experienced professionals in mental and physical health, meditation, yoga, pilates, and many other fields collaborate to make complex topics easy to understand.